p-SMAD2/3 and DICER promote pre-miR-21 processing during pressure overload-associated myocardial remodeling

García R, Nistal JF, Merino D, Price NL, Fernández-Hernando C, Beaumont J, González A, Hurlé MA, Villar AV.

Biochim Biophys Acta. 2015 Jul; 1852 (7): 1520-30. doi:10.1016/j.bbadis.2015.04.006. Epub 2015 Apr 15. [Pub Med] [Texto completo]

Comentarios de los autores:

La estenosis aórtica es el problema valvular del corazón que con mayor frecuencia requiere tratamiento quirúrgico en la población adulta de los países desarrollados y la quinta enfermedad cardiovascular más frecuente.

En esta patología la capacidad de apertura de la válvula aórtica se deteriora progresivamente, lo que impone una sobrecarga de presión que debe asumir el ventrículo izquierdo para mantener el rendimiento cardíaco, a pesar de forzar la eyección de la sangre a través de un orificio restringido. El músculo cardíaco se adapta al sobreesfuerzo mediante un proceso de remodelado estructural, caracterizado por hipertrofia de las células musculares y fibrosis progresiva del espacio intercelular (Figura 1). A la larga, el remodelado miocárdico conduce al deterioro funcional y, en última instancia, a la insuficiencia cardiaca. El Factor de Crecimiento Transformante beta (TGFβ) es una citoquina implicada en el proceso de remodelado cardiaco de estos pacientes, que juega un papel particularmente relevante en el desarrollo de fibrosis miocárdica. Uno de los mediadores que utiliza TGFβ para promover la acumulación de proteínas fibróticas en la matriz extracelular en el corazón sometido a estrés mecánico es el microRNA denominado miR-21. En este estudio, desarrollado en el marco de la Red de Ingestigación Cardiovascular (RIC) del programa RETICS del Instituto de Salud Carlos III, investigadores del IDIVAL, con la colaboración de científicos del CIMA (Centro de Investigación Médica Aplicada, Universidad de Navarra) y de la Universidad de Yale, demuestran que las proteínas efectoras de TGFβ, SMAD 2 y 3 facilitan el proceso de maduración citoplasmática de miR-21 por la ribonucleasa DICER (Figura 2), tanto en pacientes con estenosis aórtica, como en modelos de ratón generados para reproducir experimentalmente esta patología o en estudios in vitro, en cultivos celulares de fibroblastos cardiacos. Este mecanismo profibrogénico podría servir de diana terapéutica para el desarrollo de nuevos agentes farmacológicos dirigidos a la modulación de los fenómenos de fibrosis miocárdica en estos pacientes.

Figura 1. Corte histológico del ventrículo izquierdo en el que la fibrosis aparece teñida de azul (tricrómico de Masson).

Figura 2. La microscopía de fluorescencia confocal pone de manifiesto en cultivos de fibroblastos NIH-3T3 y en cortes histológicos de ventrículo izquierdo que la proteína efectora de TGF-β, SMAD2/3, y la ribonucleasa DICER1 se encuentran asociadas en la región perinuclear (amarillo), lo que sugiere que la señalización TGF-β regula la maduración citoplasmática de microRNAs.