Digital e insuficiencia cardiaca, un legado de más de 200 años

(1741-1790)

(1785)

La Digital, “Tiene poder sobre el movimiento del corazón, en grado nunca observado antes en ningún otro medicamento”. William Withering observó que la decocción de las hojas del digital mejoraba ciertas formas de hidropesía y así este médico inglés hizo en 1785 un “Informe sobre la digital y su aplicación médica, con aplicaciones prácticas sobre la hidropesía y otras enfermedades”, libro que se convirtió en clásico y que en su idioma original se llamaba “An account of the foxglove and its medical uses”. Aunque esta planta era conocida desde los tiempos más remotos, se la consideraba como un poderoso veneno y sólo se utilizaba externamente para la cicatrización de las heridas. El pueblo empleaba una mezcla de hierbas, pero la planta activa que utilizó Withering fue la Digitalis purpurea, cuyo nombre en latín quiere decir“digital” o dedo, pues sus flores tienen forma de dedo de guante.

digoxina

Whithering era un médico de provincia a quien le gustaba estudiar medicinas folclóricas, y siendo un destacado botánico que había publicado “Flora Botánica” no tardó en comprobar que en ciertos casos de hidropesía – hinchazón de los miembros- servía la popular decocción de las hojas de la digital para su tratamiento.
La familia Withering era amiga de Erasmo, abuelo de Darwin, quien le aconsejó al joven William que se estableciera en el pueblo de Shropshire y quién le llamó para que atendiese un paciente moribundo, cuyo caso se describe en el libro sobre la digital, algunos de cuyos apartes reproduzco de las páginas de Fernando Serpa sobre este tema:
“A (la enferma) la encontré casi en estado de asfixia; su pulso extremadamente débil e irregular, su respiración entrecortada y penosa, su rostro demacrado, sus brazos lívidos y cubiertos de sudor frío. No podía recostarse en la cama, ni apenas tenía fuerzas ni apetito, pero en cambio estaba continuamente sedienta. Su vientre, las piernas y los muslos estaban extremadamente hinchados. Orinaba muy poco y cuando lo hacía, muy de tarde en tarde, la cantidad de líquido apenas rebasaba una cucharada. Dada la situación, no conocía otro remedio que pudiese ayudarnos más que la digital. Propuse pues el tratamiento, mientras les explicaba que al fracasar otros métodos que anteriormente habían dado buenos resultados, la digital se había revelado como un eficaz remedio. El doctor Darwin aceptó mi propuesta y dado que nunca había presenciado el modo de administrar la digital, dejó en mis manos su preparación y dosificación. Ordenamos entonces preparar cuatro onzas de hojas frescas de digital en una libra y media de agua, poniendo todo a cocer hasta quedar el líquido reducido a una libra. De esta cocción había que beber cada dos horas una y media onzas con dos dracmas de agua moscada”.
“La paciente tomó cinco dosis de este tipo, que le ocasionaron bastantes náuseas, pero actuaron intensamente sobre los riñones, ya que en las primeras veinticuatro horas pudo expulsar alrededor de nueve litros de orina. La sensación de dilatación y de constreñimiento de la región abdominal disminuyó considerablemente, su respiración comenzó a normalizarse, el pulso –que volvió a sentirse-, latía con más regularidad y al mismo tiempo desapareció la hinchazón de sus piernas”.
El trabajo de este inglés no fue seguido durante muchos años, ya que esta droga se usó sin éxito en diversos trastornos y con frecuencia en dosis tóxicas. Posteriormente las indicaciones se fueron sedimentando para el tratamiento de la fibrilación auricular y luego en la insuficiencia cardiaca congestiva. Los glucósidos cardiacos (genina y monosacáridos) de allí provienen, aunque otras escrofulariáceas similares también los contienen, como es el caso de la Digitalis lanata, fuente del lanatòsido C o digoxina; el Strophantus kombè contiene estrofantidina, la escila viene de la Urginea (Scilla) marítima y la Ouabaina (usada más que todo en Europa) viene del Strophantus gratus. Otras plantas como el Lirio del Valle y la Adelfa Amarilla generan glucósidos cardiacos que no se usan en la clínica.
Willlian Withering introdujo oficilamente en la farmacopea el digitalis en 1785, ya que Withering no consiguió averiguar si la acción digitalis era a nivel de corazón o pulmonar observando que la capacidad sanadora de la digitalis era desigual en las distinas formas de hidropesía: nula en la hidropesía cerebral,u ovárica

La Societè de Pharmacie de París creó un premio para quien encontrara el principio activo de la hoja de digital, la que hasta no hace muchos años se utilizó como medicamento en algunos sitios de fama en cardiología, como en la Universidad de Tulane donde los residentes la formulan por exigencia de George Burch, Jefe de Medicina Interna. Era una tableta verde que contenía 100 mg (o uno y medio granos) de la hoja. Este premio en sus inicios fue dado al doctor Homolle, con la colaboración del farmacéutico Quevenne (miembro este último del jurado), quienes identificaron la Digitalina. Cuatro lustros después la Digitaline cristalisèe fue aislada en forma de finas y resplandecientes agujas blancas en 1867 por Claude Adolphus Nativelle, más pura y eficaz que la digitalina.

Oswald Schmiedberg (Director del Instituto Farmacológico de la Universidad de Estrasburgo) le dio el nombre de digitoxina (que muchos consideran infortunado pues recuerda su toxicidad) al mejor y más activo de los glucósidos de la digitalina.

Ludwig Traube en Berlín utilizó sistemáticamente la Digitalis purpurea en su servicio de Medicina Interna, y Gold en Norte América encontró que la digitoxina era superior a otros glucósidos para el uso crónico por su larga acción. La ouabaina (o estrofantina), aunque muy buena para casos de edema pulmonar, rápidamente se eliminaba por vía renal después de su administración intravenosa. Sin embargo el margen entre efectividad y toxicidad que tiene la digitoxina limitaba su uso, ya que en casos de intoxicación digitàlica era necesario esperar 21 días antes de que el riñón depurara el glucósido en su totalidad. Así que empezó a ponerse de moda la digoxina, disponible por vías parenteral y oral, y de duración intermedia. Y finalmente la beta-metil-digoxina, de acción y eliminación relativamente rápida y que se presenta en ampolletas, gotas (muy usadas en ancianos) y tabletas, aunque la utilización en cardiología de este inhibidor de la bomba de sodio que fortalece la contracción del miocardio, ya no tiene la relevancia de otros tiempos, cuando le dio un giro de 180 grados a la terrible morbi-mortalidad asociada con la insuficiencia cardiaca. Como aventuraba W. Whitering

The use of the Foxglove is getting abroad, and it is better the world should derive some instruction, however imperfect, from my experience, than the lives of men should be hazarded by its unguarded exhibition, or that a medicine of so much efficacy should be condemned and rejected as dangerous and unmanageable

Es seguro que en la historia de la medicina no hay otro fármaco que haya tenido tanto debate, tan largo y tan intenso como la digoxina en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca. Y aunque es posible que estemos mas cerca que nunca del final del mismo, aún estamos en el debate

"The Digoxin Investigation Group trial changes one fundamental aspect of the treatment of heart failure: digoxin's inability to substantially influence morbidity and mortality eliminates any ethical mandate for its use..."
Milton Packer, 1997 End of the oldest controversy in medicine—are we ready to conclude the debate on digitalis? N Engl J Med 1997;336:575-576

"Digitalis is part of the first-line therapy for patients with clinical heart failure and left ventricular dysfunction."
Shahbudin H. Rahimtoola, 2004 Digitalis therapy for patients in clinical heart failure Circulation 2004;109:2942-2946

La digoxina continua como indicación I-A en las guías de tratamiento de la insuficiencia cardiaca y su uso continua aún en la práctica clínica,así en el estudio CHARM (2004) se utilizó en el 53% de los pacientes con insuficiencia cardiaca y baja fracción de eyección (<45%), aunque descendió respecto al estudio SOLVD que fue del 63% (1995)en grupo similar.
El penúltimo debate estuvo ligado a diferencias entre la mujer y el hombre, aunque existe información que esta diferencia esta más relacionada con los niveles de digoxina en plasma Y se esta en situación de poder decir que dosis bajas y concentraciones bajas son eficaces y seguras..
El tratamiento de la insuficiencia cardiaca es complejo y requiere polifarmacia, y la digoxina aún permanece, apropiadamente usada, como fármaco junto a otros ( Iecas y betabloqueantes) como muy útil.

El legado de Withering aún permanece vivo y parece gozar de buena salud

Aronson JK (1985). An account of the Foxglove and its medical uses 1785-1985. Oxford: Oxford University Press.
Lee MR (2005). William Withering (1741-1799): a biographical sketch of a Birmingham Lunatic. In: The James Lind Library
The Digitalis Investigation Group.. The effect of digoxin on mortality and morbidity in patients with heart failure. N Engl J Med 1997; 336: 525-533.

Marta Castro Pérez. Periodista
Dr. Alfonso Castro Beiras. Cardiólogo

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