Treprostinil oral en el tratamiento de la hipertensión pulmonar. Estudio FREEDOM-C

En la actualidad el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (HAP) se basa en la utilización de tres familias de fármacos: prostaciclinas (PC), antagonistas de los receptores de la endotelina (ERA), e inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (5PDEI), que pueden ser utilizados solos o en combinación.

Para pacientes en clase funcional avanzada (III, IV), los fármacos de elección son las PC intravenosas, inhaladas o subcutáneas, asociando en ocasiones un ERA o 5PDEI.

La PC con la que existe más experiencia es el epoprostenol. Este fármaco ha demostrado mejorar la supervivencia de los pacientes, si bien precisa para su administración un catéter tunelizado, con todos los inconvenientes que ello conlleva.

El treprostinil es una PC con una vida media mas larga que el epoprostenol y que está aprobada para ser utilizada por vía subcutánea, inhalada e intravenosa.

En el estudio FREEDOM-C se analizó la eficacia y seguridad del treprostinil oral en pacientes con HAP que ya están recibiendo un  ERA o 5PDEI

Se trata de un estudio de 16 semanas, randomizado, doble ciego, controlado por placebo, cuyo objetivo primario fue la mejoría en el test de marcha de 6 minutos (6MWT) y como objetivo secundario el tiempo de empeoramiento clínico, cambio de clase funcional, y disnea valorada por la escala  de Borg. La dosis inicial fue de 1 mg/12 horas con incrementos posteriores hasta un máximo de 16 mg/12 horas. La dosis media alcanzada fue de 3 mg cada 12 horas

Se randomizaron 350 pacientes, todos ellos con HAP grupo I con edad comprendida entre 12-70 años, el 76% en clase funcional III. Un 30% recibían previamente un ERA, un 25% un 5PDEI y el 45% estaba tomando una combinación de ambos. Un 22% de pacientes en la rama de tratamiento y un 14% en la rama de placebo, abandonaron el ensayo, por eventos adversos y deterioro clínico.

Como puede apreciarse en la figura la mejoría alcanzada en el 6MWT a las 16 semanas fue de 11 metros (p=0.07). Para los pacientes que recibían treprostinil la mejoría fue 14,5 metros (-10-47) y para los que recibían placebo 4,8 m (-22-35).

Los pacientes que estaban en tratamiento con un 5PDEI, alcanzaban más mejoría en el 6MWT (17 m) que aquellos que recibían un ERA (5 m) o una combinación (10 m).

Los autores también observaron que la mejoría en el 6MWT estaba relacionada con la dosis alcanzada: 34 m para los que alcanzaban dosis entre 3,5-16 mg y 4 m para los que alcanzaban dosis inferiores a 1 mg.

El número de pacientes que presentaban deterioro clínico no fue significativamente diferente  entre  grupo de tratamiento y placebo (P=0,49). Tampoco se observaron diferencias en la clase funcional (P=0,94) y el indice de disnea de Borg. (P=0.06).

En el grupo que recibió treprostinil se observó mejoría en un indice combinado de disnea (Borg) y 6MWT (P=0.01)

Los efectos secundarios mas frecuentes fueron cefalea, nauseas, diarrea y flushing  en una forma dosis dependiente, y condujeron al abandono de tratamiento de un 22% de los pacientes que recibían treprostinil.

Los autores concluyen que aunque no se alcanzó el objetivo primario del ensayo, si se observó mejoría en un índice combinado de disnea-6MWT.

Como factores limitantes del estudio hay que tener en cuenta los siguientes aspectos:

Hay un porcentaje importante de pacientes que abandonaron el estudio por efectos secundarios del fármaco, no alcanzando una dosis óptima que permitiese  obtener unos resultados similares a los observados cuando se administran las prostaciclinas por vía parenteral. Los autores  introdujeron a lo largo del ensayo modificaciones en la dosificación del fármaco. Inicialmente comprimidos de 1 mg y posteriormente se introdujeron comprimidos de 0,25 y 0,50 que permitían una escalada más suave y mejor tolerancia del tratamiento

Otro aspecto a tener en cuenta  es que la administración concomitante de otro fármaco puede enmascarar los efectos de la droga estudiada (interacciones y sinergismos). En este sentido, este estudio ratifica la sinergia observada en otros ensayos entre las prostaciclinas y los  5PDEI.

Para corregir estos aspectos en el momento actual hay nuevos ensayos en marcha:

FREEDOM –M: treprostinil en monoterapia

FREEDOM–C2: treprostinil combinado con ERA ó 5PDEI, utilizando comprimidos con dosis inferiores a las utilizadas en el  FREEDOM–C

Referencia: Tapson VF et al. Oral treprostinil for the treatment of pulmonary arterial hipertensión in patients on background endothelin receptor antagonista and/or phosphodiesterase type 5 inhibitor therapy (The FREEDOM-C study): a randomized controlled trial. Chest, published on line may 24; 2012.[Pub Med] [Texto completo]

Autora: Isabel Otero