ATLAS ACS2 – TIMI 51 (Rivaroxaban en pacientes con SCA reciente). NEJM Nov 2011.
| El objetivo del estudio fue comparar, en pacientes que presentan síndrome coronario agudo reciente una estrategia terapéutica con rivaro | |||||||||
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| ATLAS 2 | |||||||||
| Introducción | La Warfarina y los antagonistas de la vitamina K, han sido, durante años, el tratameinto que ha demostrado mayor efectividad a la hora de prevenir los ICTUS cardioembólicos asociados a la presencia de fibrilación auricular, reduciendo su incidencia en 2/3, sin embargo, su utilización se ve limitada por el estrecho rango terapéutico que posee y el riesgo de sangrado, así como las interacciones con otros medicamentos y alimentos, lo que obliga a una monitorización continua de los niveles de anticoagulación. El apixabán en un inhibidor directo del FXa con una vida media de 12 horas y una eliminación renal del 25%. Comparado con el ácido acetilsalicílico, el apixabán reduce un 55% la tasa de ICTUS o embolismo sitémico,sin incrementar el riesgo de sangrado mayor. Se diseñó el ensayo ARISTOTLE para comparar el apixabán con la warfarina en la prevención de ICTUS o embolismo sistémico en pacientes con FA y, al menos, un factor de riesgo añadido para ICTUS. | ||||||||
| Tipo | Ensayo clínico randomizado, doble ciego aleatorizando pacientes a recibir tratamiento con apixabán o dosis ajustada de warfarina. El diseño se realizó con intención de tratar. | ||||||||
| Población | Se incluyeron pacientes mayores de 18 años que presentaban FA o flutter en el momento del reclutamiento, o al menos, 2 episodios de FA o flutter documentados en al menos dos semanas separadas, en los 12 meses previso. Se requirió, de manera adicional, la presencia de al menos un factor de riesgo más para ICTUS: al menos 75 años, ICTUS previo, AIT, embolismo sistémico previo, síntomas de ICC en los 3 meses previso o FEVI <40%, Dm2 o HTA que requiere tratamiento médico. | ||||||||
| Criterios de exclusión | FA debida a causa reversible, etenosis mitral moderada-severa, situaciones que requieren anticoagulación diferentes a la FA, ICTUS en los 7 días previos, necesidad de tratamiento con aspirina a dosis <165 mg/día e insuficiencia renal severa (Cr >2,5 mg/dL ó ClCr <25 mL/min). | ||||||||
| Diseño | Con objeto de determinar, como objetivo primario, la no inferioridad en la prevención de ICTUS del apixabán frente a la warfarina en pacientes con FA, se reclutaron 18.201 pacientes entre el 19 de diciembre de 2006 y el 2 de abril de 2010. 9120 pacientes se asignaron a recibir apixaban más placebo, y 9081 a recibir warfarina más placebo. Se perdieron los datos de 380 pacientes (2,1%), 92 en el grupo apixaban y 107 en el grupo warfarina. La dosis administrada de apixabán fue de 5 mg c/12 horas, salvo en pacientes con más de 80 años, menores de 60 Kg o un nivel de Cr sérica de al menos 1,5 mg/dL, que recibieron 2,5 mg c/12 horas y dosis reducida de placebo. Éstos supusieron un 4,7% en el grupo apixabán y un 4,4% en el grupo warfarina. Los pacientes que recibían warfarina previa al estudio interrumpieron el trataminento 3 días antes del reclutamiento, y fueron aleatorizados cuando su INR era de 2. Se utilizó un método matemático encriptado en una sede central para realizar los ajustes de la dosis de warfarina en función de los niveles de INR. El INR se mantuvo en rango en el 66% de los pacientes. Un 25,3% en el grupo apixabán y 27,5% en el grupo warfarina abandonaron el tratamiento. El seguimiento para la variable de eficacia primaria se interrumpió el día que ésta sucedió, y para la variable de seguridad primaria, se interrumpió dos días después de haber tomado la última dosis de tratamiento. | ||||||||
| Objetivo primario | Variable primaria de eficacia: ICTUS (isquémico, hemorrágicoo indeterminado) o embolismo sistémico. Variable primaria de seguridad : sangrado mayor de acuerdo a los criterios de la ISHT( sangrado abierto que supone la caída de 2g/dL de Hb, la transfusión de, al menos, 2 concentrados de hematíes, que ocurre en un lugar crítico o que supone la muerte). | ||||||||
| Objetivos secundarios | Variables secundarias de eficacia: Muerte por cualquier causa y tasa de infartos agudos de miocardio.Variables secundarias de seguridad: sangrados no mayores pero clínicamente relevantes. | ||||||||
| Analisis estadistico | Basados en los datos de metaanálisis que estblecía para la warfarina frente al placebo un 62% de reducción relativa del riesgo de ICTUS o ebolismos sistémicos, se fijó como límite de no inferioridad, aquel que mantenía al menos un 50% de la RRR para el apixabán, obteniéndoes un limite inferiro de 1,88 para un intervalo de confianza del 95%. Se estimó un tamaño muestral de 18000 individuos para obtener un número de eventos primarios de 448 para una potencia estadística del 90%. Se utilizó el modelo de razones proprocionales de Cox. | ||||||||
| CARACTERÍSTICAS DE LOS PACIENTES | |||
| RIVAROXABAN | PLACEBO | ||
| 2,5mg (N=5174) | 5mg (N=5176) | (N=5176) | |
| Edad media | 61,8 | 61,9 | 61,5 |
| Edad > 65 años | 1905(36,8%) | 1921(37,1%) | 1835(35,5%) |
| Edad > 75 años | 466(9%) | 441(8,5%) | 498(9,6%) |
| Varón | 3875(74,9%) | 3843(74,2%) | 3882(75%) |
| SCACEST | 2601(50,3%) | 2584 (49,9%) | 2632(50,9%) |
| SCASEST | 1321(25,5%) | 1335(25,8%) | 1323(25,6%) |
| Angina Inestable | 1252(24,2%) | 1257(24,3%) | 1221(23,6%) |
| Peso (mediana- rango intercuartílico) | 78 (68-90) | 78 (68-88) | 78 (68-88) |
| Aclaramiento creatinina (mediana- rango intercuartílico) | 85,1 (68,3-105) | 84,8 (68,5-104) | 85,6 (68,1-105) |
| Asiáticos del Este | 149(4,2%) | 137(3,9%) | 1168(33,3%) |
| ICP- CABG | 3138 (60,6%) | 3123(60,3%) | 3126(60,4%) |
| Historia médica | |||
| Hipercolesterolemia | 2498(48,3%) | 2544(49,1%) | 2496(48,2%) |
| Hipertensión | 3470(67,1%) | 3499 (67,6%) | 3494 (67,5%) |
| Diabetes Mellitus | 1669 (32,3%) | 1648 (31,8%) | 1647 (31,8%) |
| Infarto de Miocardio previo | 1363 (26,3%) | 1403 (27,1%) | 1415 (27,3%) |
| Región | |||
| Norteamérica | 269(5,2%) | 293 (5,7%) | 312 (6%) |
| Sudamérica | 546 (10,6%) | 583 (11,3%) | 540 (10,4%) |
| Europa Occidental | 707 (13,7%) | 775 (15%) | 759 (14,7%) |
| Europa Oriental | 2042 (39,5%) | 2025 (39,1%) | 655(18,7%) |
| Asia | 1088(21%) | 1044(20,2%) | 1063 (20,5%) |
| Medicación | |||
| AAS | 5105 (98,7%) | 5099(98,5%) | 5108(98,7%) |
| Tienopiridinas | 4790 (92,6%) | 4812(93%) | 4811(92,9%) |
| Betabloqueantes | 3426 (66,2%) | 3394 (65,6%) | 3444 (66,5%) |
| IECA-ARA II | 2022 (39,1%) | 1977 (38,2%) | 2050 (39,6%) |
| Estatina | 4304 (83,2%) | 4342( 83,9 %) | 4321 (83,5%) |
| Antagonista de Calcio | 820 (15,8%) | 742 (14,3%) | 764 (14,8%) |
| Las características basales en los tres grupos fueron similares. Cabe destacar la edad media baja y la excasa población por encima de los 75 años y con insuficiencia renal relevante. Casi la totalidad de la muestra recibió tratamiento con doble antiagregación y el grueso de la población provenía de Europa del Este. | |||
| RESULTADOS | ||||
| OBJETIVOS | Rivaroxaban 2,5mg/12h | Rivaroxaban 5mg/12h | Dosis combinada | Placebo |
| EFICACIA | N = 5114 | N = 5115 | N= 10229 | N = 5113 |
| Muerte de causa cardiovascular, IAM, ACV (1ª) | 313 (9,1%) | 313 (8,8%) | 626 (8,9%) | 376 (10,7%) |
| Muerte de causa cardiovascular | 94 (2,7%) | 132 (4%) | 226 (3,3%) | 143 (4,1%) |
| IAM | 205 (6,1%) | 179 (4,9%) | 384 (5,5%) | 229 (6,6%) |
| ACV | ||||
| Cualquier causa | 46 (1,4%) | 54 (1,7%) | 100 (1,6%) | 41 (1,2%) |
| Isquémico | 30 (1%) | 35 (0,9%) | 65 (0,9%) | 34 (1%) |
| Muerte de cualquier causa, IAM, ACV, (2ª) | 320 (9,3%) | 321 (9,1%) | 641 (9,2%) | 386 (11%) |
| Muerte de cualquier causa | 103 (2,9%) | 142 (4,4%) | 245 (3,7%) | 153 (4,5%) |
| Trombosis del stent | 47 (2,2%) | 51 (2,3%) | 98 (2,3%) | 72 (2,9%) |
| SEGURIDAD | ||||
| Sangrado TIMI mayor no CABG | 65 (1,8%) | 82 (2,4%) | 147 (2,1%) | 19 (0,6%) |
| Sangrado TIMI menor | 32 (0,9%) | 49 (1,6 %) | 81 (1,3%) | 20 (0,5%) |
| Sangrado TIMI que requiere atención médica | 492 (12,9%) | 637 (16,2%) | 1129 (14,2%) | 282 (7,5 %) |
| Hemorragia intracraneal | 14 (0,4%) | 18 (0,7 %) | 32 (0,6 %) | 5 (0,2%) |
| El sangrado TIMI mayor quedó definido como todo sangrado cerebral o clinicamente evidente asociado a caida 5g/dl Hb o 15% de Htco. El sangrado TIMI menor: sangrado clínico evidente o visualizado en técnica de imagen asociado a caída de Hb entre 3 -5 g/dl. | ||||
| RESULTADOS | ||||
| OBJETIVOS | Rivaroxaban 2,5mg/12h & Placebo | Rivaroxaban 5mg/12h & Placebo | Dosis combinada & Placebo | |
| EFICACIA | HR (95 % CI) P Value (mITT- ITT) | HR (95 % CI) P Value (mITT- ITT) | HR (95 % CI) P Value (mITT- ITT) | |
| Muerte de causa cardiovascular, IAM, ACV (1ª) | 0,84 (0,72-0,97) 0,02 0,007 | 0,85 (0,73-0,98) 0,03 0,01 | 0,84 (0,74-0,96) 0,008 0,002 | |
| Muerte de causa cardiovascular | 0,66 (0,51-0,86) 0,002 0,005 | 0,94( 0,75- 1,2) 0,63 0,57 | 0,8 (0,65- 0,99) 0,04 0,05 | |
| IAM | 0,9 (0,75-1,09) 0,27 0,09 | 0,79 (0,65-0,97) 0,02 0,008 | 0,85 (0,72-1) 0,047 0,01 | |
| ACV | ||||
| Cualquier causa | 1,13 (0,74- 1,73) 0,46 0,47 | 1,34 (0,9-2,02) 0,15 0,11 | 1,24 (0,86-1,78) 0,25 0,19 | |
| Isquémico | 0,89 (0,55-1,45) 0,64 0,82 | 1,05 (0,65-1,68) 0,84 0,72 | 0,97 (0,64-1,47) 0,89 0,94 | |
| Muerte de cualquier causa, IAM, ACV, (2ª) | 0,83 (0,72-0,97) 0,02 0,004 | 0,84 ( 0,73- 0,98) 0,02 0,02 | 0,84 (0,74- 0,95) 0,006 0,002 | |
| Muerte de cualquier causa | 0,68 (0,53- 0,87) 0,002 0,004 | 0,95 (0,76- 1,19) 0,66 0,89 | 0,81 (0,66- 1) 0,04 0,08 | |
| Trombosis del stent | 0,65 (0,45-0,94) 0,02 0,02 | 0,73 (0,51- 1,04) 0,08 0,04 | 0,69 (0,51-0,93) 0,02 0,008 | |
| SEGURIDAD | ||||
| Sangrado TIMI mayor no CABG | 3,46 (2,08- 5,77) < 0,001 | 4,47 (2,71-7,6) <0,001 | 3,96 (2,46-6,38) <0,001 | |
| Sangrado TIMI menor | 1,62 (0,92- 2,82) 0,09 | 2,52 (1,5-4,24) <0,001 | 2,07 (1,27-3,37) 0,003 | |
| Sangrado TIMI que requiere atención médica | 1,79 (1,55-2,07) <0,001 | 2,39 (2,08-2,75) <0,001 | 2,09 (1,83-2,38) <0,001 | |
| Hemorragia intracraneal | 2,83 (1,02- 7,86) 0,04 | 3,74 (1,39-10,07) 0,005 | 3,28(1,28-8,42) 0,009 | |
| Hemorragia fatal | 0,67 (0,24-1,89) 0,45 | 1,72 (0,75-3,92) 0,2 | 1,19 (0,54-2,59) 0,66 | |
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DISCUSIÓN: Para el evento combinado 1ª de muerte de causas CV, IAM y ACV, tanto la dosis combinada como ambas dosis por separado de rivaroxaban fueron superiores a placebo alcanzando la significación estadística. Si analizamos las dosis por separado, podemos ver que la dosis más alta de 5mg no obtiene diferencias signicativas frente a placebo en relación con las muertes de causa CV, a expensas de aumentar los sangrados. En cambio con la dosis más baja de 2,5mg no se obtiene la diferenciación estadística en relación al IAM de manera aislada. Por otro lado, en lo que refiere al riesgo de ACV, no se encuentran diferencias estadísticamente significativas a favor del tratamiento anticoagulante. Ambas dosis reducen el riesgo de trombosis del stent y un aspecto importante es que la dosis más baja de 2,5/12h redujo la mortalidad por todas las causas, éste es sin duda un hecho relevante que se puede dilucidar del estudio. Si analizamos la seguridad del Rivaroxaban podemos ver tal y como se observó en el estudio en Fase II, cuanto más dosis, más riesgo de sangrado; así la dosis de rivaroxaban más baja obtiene mejores resultados de seguridad. Un dato en el que se apoyan los detractores del estudio es el aumento de hemorragias con la anticoagulación del tipo de hemorragias intracraneales, aunque no se observen diferencias significativas en relación a sangrados fatales. Los puntos controvertidos del ensayo clínico pueden ser: a) la mayoría de los pacientes tenían función renal normal o ligeramente disminuida y el grueso de los pacientes eran menores a 65 años, ésto hace que quizá el rivaroxaban se pueda utilizar en esta población pero hay que tener precaución en pacientes con alto riesgo de sangrado; b) no hay precedene en el riesgo de hemorragias en comparación con otros estudios (TRITON- prasugrel y PLATO- ticagrelor); c) se desconoce el mecaniso de la reducción de mortalidad puesto que no obtuvo beneficio en sangrados y la dosis más baja no mejoró los eventos de IAM. |
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| CONCLUSIONES: 1) Las dos dosis de rivaroxabán redujeron el criterio principal consistente en muerte cardiovascular/IAM/accidente cerebrovascular a costa de un incremento de las tasas de hemorragia 2) La dosis de 2,5 mg dos veces al día tuvo un mejor equilibrio eficacia/seguridad debido a un menor riesgo de hemorragia que la dosis de 5 mg dos veces al día 3) La dosis más baja mostró los mejores resultados con una reducción de la mortalidad cardiovascular y una reducción relativa de mortalidad por todas las causas de 32%. | ||||
| Revisión: Jorge L Rodríguez Garrido. 2011 | ||||
| http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22077192 | ||||