| CHARM. Lancet 2003;362:759-66 | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Importancia | Este estudio valora el efecto de añadir un antagonista de los receptores de angiotensina II (Candesartán) al tratamiento habitual de un heterogéneo grupo de pacientes con insuficiencia cardiaca crónica (ICC). | ||||||||
| Propósito | Resultados de ensayos clínicos previos han demostrado que el tratamiento de los pacientes con insuficiencia cardíaca con inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA), beta-bloqueantes y en grupos específicos la espironolactona reduce la morbi-mortalidad. Sin embargo, la prevalencia del fallo cardíaco continúa creciendo (envejecimiento, HTA y cardiopatía isquémica). Supone la principal causa de ingreso hospitalario en mayores de 65 años. Alrededor de 35-50% de los pacientes con signos y síntomas atribuidos a fallo cardíaco no tienen una FE reducida. Este estudio intenta determinar si la adición de Candesartán al tratamiento habitual reduce la morbi-mortalidad en tres poblaciones de pacientes con ICC sintomática | ||||||||
| Tipo | Se compone de 3 estudios paralelos, independientes, integrados, randomizados, controlados con placebo, multicéntricos ( 618 centros de 26 ciudades) y doble ciego. La inclusión de pacientes comenzó en Marzo de 1999 y finalizó en Marzo del 2001. El seguimiento finalizó en Marzo del 2003. La asignación a cada grupo de tratamiento se estratificó por hospital y por cada uno de los 3 estudios. | ||||||||
| Población | Pacientes de 18 años ó mayores que hayan presentado fallo cardíaco (clase II-IV NYHA) durante al menos 4 semanas de duración. Los pacientes fueron incluidos en uno de los tres ensayos: A) CHARM-Preserved: Pacientes con FE mayor de 40%. B) CHARM-Added: FE menor ó igual a 40% en pacientes a tratamiento con IECAS. C) CHARM- Alternative: FE menor o igual a 40% en pacientes no tratados con IECAS por intolerancia previa. | ||||||||
| Exclusiones | Se excluyeron los pacientes con creatinina en sangre de 3 mg/dl ó mayor, potasio en sangre mayor ó igual a 5,5 mEq/L, estenosis bilateral de la arteria renal, hipotensión sintomática, mujeres en edad fértil que no usaban medidas de contracepción adecuadas, estenosis mitral o aortica de grado severo, IAM , ACV ó cirugía cardíaca en las 4 semanas previas. También fueron excluídos los pacientes que habían tomado ARA II en las dos semanas previas, aquellos que presentaban alguna enfermedad extracardíaca que previsiblemente limitaba su supervivencia a 2 años y los pacientes que no daban el consentimiento. | ||||||||
| Definición | Se clasificaron todas las muertes como de origen cardiovascular a menos que existiera una causa extracardíaca definida. El ingreso hospitalario por fallo cardíaco: el motivado por la necesidad de tratamiento de la insuficiencia cardíaca o cuando la insuficiencia cardíaca constituía uno de los componentes mayores de la causa de ingreso. Los pacientes debían precisar tratamiento diurético IV. Evidencia de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca debía incluir alguno de los siguientes: aumento de la disnea con el ejercicio, ortopnea, DPN, EAP, aumento del edema periférico, incremento de fatiga o disminución de tolerancia al ejercicio, empeoramiento de la función renal, IVY y signos radiológicos de fallo cardíaco. Se definió IAM como CPK ó CPK-MB mayor de 2 veces el límite superior de la normalidad, ó Troponina I o T mayor de 2 veces el límite superior de la normalidad. La elevación debía ser mayor de 3 veces si en las 24h previas se ha realizado ACTP o mayor de 5 veces si en las 24h previas se ha realizado revascularización quirúrgica. | ||||||||
| Además se requirió la presencia de cambios EKG en al menos dos derivaciones contiguas (nuevas Q, R en V1-V2), BRIHH o recientes cambios en ST-T sugestivos de isquemia, o una presentación clínica típica: dolor típico >20 min, EAP ó shock cardiogénico sin otra causa aparente. | |||||||||
| Tratamiento en estudio | La dosis inicial de candesartán fueron 4 ó 8 mg /día. Esta dosis podía ser duplicada, según tolerancia, cada 2 semanas hasta alcanzar la dosis objetivo de 32 mg/día. Se recomendó monitorizar la TA, creatinina y potasio sérico. | ||||||||
| Tratamiento común | El uso de fármacos habituales en pacientes con ICC, como betabloqueantes, diuréticos, digital, espironolactona e IECAs, fueron permitidos. Despues de la publicación de los resultados del estudio HOPE, se permitió utilizar IECA en poblaciones similares. | ||||||||
| Objetivo primario | 1)El objetivo del estudio global: Mortalidad global. 2) Los objetivos de los 3 componentes del estudio fueron: Muerte de origen cardiovascular o ingreso por fallo cardíco; Muerte de origen cardiovascular, ingreso por fallo cardíco o IAM; Muerte de origen cardiovascular, ingreso por fallo cardíco, IAM o ACV; Muerte de origen cardiovascular, ingreso por fallo cardíco, IAM, ACV o revascularización; Muerte total ó ingreso por fallo cardíco; y diabetes de nueva aparición. | ||||||||
| Análisis | Por intención de tratar. Se planeó un seguimiento mínimo de 2 años. La mediana de seguimiento fue de 37,7 meses. En 10 pacientes (0.1 %) no se pudo comprobar su status vital al final del estudio. | ||||||||
| Financiación | AstraZeneca R&D, | ||||||||
| Grupos | 1) CANDESARTÁN | 2) PLACEBO | ||
|---|---|---|---|---|
| n | % | n | % | |
| n | 3803 | 3796 | ||
| CARACTERÍSTICAS BASALES | ||||
| Características de los pacientes | ||||
| Edad mayor ó igual de 75 años | 852 | 22,4% | 884 | 23,3% |
| Sexo varón | 2617 | 68,8% | 2582 | 68,0% |
| Sexo mujer | 1186 | 31,2% | 1214 | 32,0% |
| Origen europeo | 3412 | 89,7% | 3458 | 91,1% |
| Raza negra | 162 | 4,3% | 164 | 4,3% |
| Otro origen | 229 | 6,0% | 174 | 4,6% |
| Factores de riesgo cardiovascular | ||||
| Clase NYHA: | ||||
| a) Clase II | 1730 | 45,5% | 1686 | 44,4% |
| b) Clase III | 1977 | 52,0% | 2008 | 52,9% |
| c) Clase IV | 96 | 2,5% | 102 | 2,7% |
| FE VI: | ||||
| a) <30% | 1073 | 28,2% | 1045 | 27,5% |
| b) 30%-39% | 1083 | 28,5% | 1123 | 29,6% |
| c) 40%-49% | 667 | 17,5% | 655 | 17,3% |
| d) > ó = 50% | 980 | 25,8% | 973 | 25,6% |
| Grupos | 1) CANDESARTÁN | 2) PLACEBO | ||
|---|---|---|---|---|
| n | % | n | % | |
| n | 3803 | 3796 | ||
| Historia médica | ||||
| Ingreso hospitalario por IC | 2725 | 71,7% | 2701 | 71,2% |
| IAM | 2024 | 53,2% | 1980 | 52,2% |
| Angina reciente | 872 | 22,9% | 936 | 24,7% |
| ACV | 333 | 8,8% | 330 | 8,7% |
| Diabetes Mellitus | 1085 | 28,5% | 1075 | 28,3% |
| Hipertensión | 2093 | 55,0% | 2093 | 55,1% |
| Fibrilación Auricular | 1039 | 27,3% | 1044 | 27,5% |
| Marcapasos | 313 | 8,2% | 324 | 8,5% |
| Fumador reciente | 565 | 14,9% | 549 | 14,5% |
| Intervención coronaria percutánea | 575 | 15,1% | 653 | 17,2% |
| Qx de revascularización coronaria | 921 | 24,2% | 870 | 22,9% |
| DCI | 98 | 2,6% | 93 | 2,4% |
| Cancer previo | 270 | 7,1% | 243 | 6,4% |
| Grupos | 1) CANDESARTÁN | 2) PLACEBO | ||
|---|---|---|---|---|
| n | % | n | % | |
| n | 3803 | 3796 | ||
| Tratamiento médico | ||||
| IECA | 1573 | 41,4% | 1552 | 40,9% |
| Beta-bloqueantes | 2102 | 55,3% | 2101 | 55,3% |
| Diureticos | 3150 | 82,8% | 3136 | 82,6% |
| Espironolactona | 643 | 16,9% | 629 | 16,6% |
| Digital | 162 | 4,3% | 1632 | 43,0% |
| Antagonistas del calcio | 768 | 20,2% | 774 | 20,4% |
| Otros vasodilatadores | 1437 | 37,8% | 1527 | 40,2% |
| Anticoagulantes orales | 1182 | 31,1% | 1156 | 30,5% |
| Antiarritmicos | 443 | 11,6% | 450 | 11,9% |
| Aspirina | 2105 | 55,4% | 2142 | 56,4% |
| Otros antiagregantes plaquetarios | 181 | 4,8% | 175 | 4,6% |
| Anticoagulantes orales | 1578 | 41,5% | 1575 | 41,5% |
| Hipolipemiantes | ||||
| Grupos | 1) CANDESARTÁN | 2) PLACEBO | ||
|---|---|---|---|---|
| n | 3803 | 3796 | ||
| media (DS) | media (DS) | |||
| Edad | 65,9 | 66 | ||
| FEVI | 38,8 | 38,8 | ||
| FC (latidos/min) | 73 | 72,8 | ||
| TA sistólica (mmHg) | 130,6 | 131,1 | ||
| TA diastólica (mmHg) | 76,6 | 76,7 | ||
| Indice de masa corporal (Kg/m2) | 28,3 | 28,2 | ||
| RESULTADOS | ||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Grupos | 1) CANDESARTÁN | 2) PLACEBO | ||||||||
| n | 3803 | 3796 | ||||||||
| Resultados | n | % | n | % | Razon de riesgo | IC 95 % | NNT (1/(%F-%P) | RA (IF-IP) | ||
| Mortalidad Total | 886 | 23,3% | 945 | 24,9% | 0,9 | 0,82-0,99 | 63 | -1,6% | p=0,032 | |
| Mortalidad Cardiovascular | 691 | 18,2% | 769 | 20,3% | 0,87 | 0,78-0,96 | 48 | -2,1% | p=0,006 | |
| Muerte no cardiovascular | 195 | 5,0% | 176 | 5,0% | p=0,45 | |||||
| Ingreso hospitalario por IC | 757 | 19,9% | 918 | 24,2% | 0,77 | 0,70-0,84 | 23 | -4,3% | p<0,0001 | |
| Dos o mas ingresos por IC | 339 | 8,9% | 456 | 12,0% | p<0,0001 | |||||
| Muerte cv o ingreso hospitalario | 1150 | 30,2% | 1310 | 34,5% | 0,82 | 0,75-0,88 | 23 | -4,3% | p<0,0001 | |
| Muerte todas las causas o ingreso | 1398 | 36,8% | 1541 | 40,6% | 0,86 | 0,80-0,93 | 26 | -3,8% | p<0,0001 | |
| Muerte CV, ingreso por IC, IAM | 1213 | 31,9% | 1369 | 36,1% | 0,82 | 0,76-0,89 | 24 | -4,2% | p<0,0001 | |
| Muerte CV, ingreso por IC, IAM o ACV | 1269 | 33,4% | 1420 | 37,4% | 0,83 | 0,77-0,90 | 25 | -4,0% | p<0,0001 | |
| Idem y revascularización coronaria | 1404 | 36,9% | 1549 | 40,8% | 0,85 | 0,79-0,92 | 26 | -3,9% | p<0,0001 | |
| Grupos | 1) CANDESARTÁN | 2) PLACEBO | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| n | 3803 | 3796 | |||||||
| n | % | n | % | p | NNT (1/(%F-%P) | RA (IF-IP) | RR | RRR (IF-IP/IP) | |
| Tasa de Mortalidad anual | 8,3% | 8,8% | 200 | -0,5% | 0,9 | -5,7% | |||
| IAM | 176 | 4,6% | 190 | 5,0% | 0,33 | ||||
| ACV | 141 | 3,7% | 146 | 3,8% | 0,63 | ||||
| Revascularización coronaria | 236 | 6,2% | 241 | 6,3% | 0,62 | ||||
| DM reciente dx | 163 | 6,0% | 202 | 7,0% | 0,02 | ||||
| Neoplasias | 185 | 5,1% | 194 | 4,6% | 0,49 | ||||
| Alcanzaron dosis objetivo | 2025 | 63,0% | 2489 | 75,0% | |||||
| Causas de abandono de tto | |||||||||
| Hipotensión | 132 | 3,5% | 66 | 1,7% | <0,0001 | ||||
| Aumento de creatinina sérica | 234 | 6,2% | 115 | 3,0% | <0,0001 | ||||
| Hiperpotasemia | 85 | 2,2% | 21 | 0,6% | <0,0001 | ||||
| Otras | 797 | 21,0% | 633 | 16,7% | <0,0001 | ||||
| Cambios analíticos a las 6 semanas | |||||||||
| Creatinina (mg/dl) | aumento 0.09 | disminuye 0.01 | |||||||
| Aumento de creatinina al doble | 82 | 6,0% | 47 | 4,0% | |||||
| Potasio (mEq/L) | Aumento de 0.14 | Sin cambios | |||||||
| Potasio > 6 mEq/L | 31 | 2,0% | 15 | 1,0% | |||||
| Grupos | 1) CANDESARTAN | 2) PLACEBO | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Analisis por subgrupos | n | % | n | % | p | NNT (1/(%F-%P) | RA (IF-IP) | RR | RRR (IF-IP/IP) |
| Edad | |||||||||
| Menor de 65 | 384 | 23,7% | 413 | 25,2% | NS | 69 | -1,5% | 0,9 | -5,8% |
| Mayor o igual a 65-Menor de 75 | 416 | 31,1% | 476 | 37,5% | <0.05 | 16 | -6,4% | 0,8 | -17,0% |
| Mayor o igual a 75 | 350 | 41,1% | 421 | 47,6% | <0.05 | 15 | -6,6% | 0,9 | -13,8% |
| FE VI | |||||||||
| Menor o igual a 40 | 817 | 35,7% | 944 | 41,2% | <0.05 | 18 | -5,5% | 0,9 | -13,3% |
| Mayor de 40 | 333 | 22,0% | 366 | 24,3% | NS | 42 | -2,4% | 0,9 | -9,7% |
| Sexo | |||||||||
| Hombre | 813 | 31,1% | 917 | 35,5% | <0.05 | 22 | -4,5% | 0,9 | -12,5% |
| Mujer | 337 | 28,4% | 393 | 32,4% | <0.05 | 25 | -4,0% | 0,9 | -12,2% |
| NYHA | |||||||||
| II | 359 | 20,8% | 415 | 24,6% | <0.05 | 26 | -3,9% | 0,8 | -15,7% |
| III-IV | 791 | 38,2% | 895 | 42,4% | <0.05 | 23 | -4,3% | 0,9 | -10,0% |
| Diabetes | |||||||||
| No | 680 | 25,0% | 815 | 29,9% | <0.05 | 20 | -4,9% | 0,8 | -16,4% |
| Si | 470 | 43,2% | 495 | 46,0% | NS | 35 | -2,9% | 0,9 | -6,2% |
| HTA | |||||||||
| No | 484 | 28,3% | 479 | 34,0% | <0.05 | 18 | -5,7% | 0,8 | -16,7% |
| Sí | 666 | 31,8% | 731 | 34,9% | <0.05 | 32 | -3,1% | 0,9 | -8,9% |
| IECA | |||||||||
| No | 586 | 26,3% | 688 | 30,7% | <0.05 | 23 | -4,4% | 0,9 | -14,3% |
| Sí | 564 | 35,9% | 622 | 40,1% | <0.05 | 24 | -4,2% | 0,9 | -10,5% |
| Betabloqueantes | |||||||||
| No | 611 | 35,9% | 710 | 41,9% | <0.05 | 17 | -6,0% | 0,9 | -14,2% |
| Sí | 539 | 25,6% | 600 | 28,6% | <0.05 | 34 | -2,9% | 0,9 | -10,2% |
| Espironolactona | |||||||||
| No | 880 | 27,8% | 1041 | 32,9% | <0.05 | 20 | -5,0% | 0,8 | -15,3% |
| Sí | 270 | 42,0% | 269 | 42,8% | NS | 130 | -0,8% | 1,0 | -1,8% |
| Algún diurético | |||||||||
| No | 76 | 11,6% | 98 | 14,8% | NS | 31 | -3,2% | 0,8 | -21,6% |
| Sí | 1074 | 34,1% | 1212 | 38,7% | <0.05 | 22 | -4,7% | 0,9 | -12,0% |
| Digitálicos | |||||||||
| No | 538 | 24,7% | 601 | 27,8% | <0.05 | 32 | -3,1% | 0,9 | -11,2% |
| Sí | 612 | 37,7% | 709 | 43,4% | <0.05 | 18 | -5,7% | 0,9 | -13,1% |
| AAS | |||||||||
| No | 560 | 33,0% | 628 | 37,9% | <0.05 | 20 | -5,0% | 0,9 | -13,1% |
| Sí | 590 | 28,0% | 682 | 31,9% | <0.05 | 26 | -3,8% | 0,9 | -12,0% |
| Hipolipemiantes | |||||||||
| No | 714 | 32,1% | 844 | 38,0% | <0.05 | 17 | -5,9% | 0,8 | -15,6% |
| Sí | 436 | 27,6% | 466 | 29,6% | NS | 51 | -2,0% | 0,9 | -6,6% |
| Total | 1150 | 30,2% | 1310 | 34,5% | <0.05 | 23 | -4,3% | 0,9 | -12,4% |
| Resultados en cada estudio del complejo CHARM | ||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| CHARM-Added: FEVI < 40 % y tratados con IECA | ||||||||||
| Grupos | 1) CANDESARTÁN | 2) PLACEBO | ||||||||
| n | 1276 | 1272 | ||||||||
| Resultados | n | % | n | % | Razon de riesgo | IC 95 % | NNT (1/(%F-%P) | RA (IF-IP) | p | |
| Mortalidad Cardiovascular | 302 | 23,7% | 347 | 27,3% | 0,83 | 0,71-0,97 | 28 | -3,6% | 0,021 | |
| Ingreso hospitalario por IC | 309 | 24,2% | 356 | 28,0% | 0,83 | 0,71-0,97 | 27 | -3,8% | 0,018 | |
| Muerte CV o ingreso hospitalario | 483 | 37,9% | 538 | 42,3% | 0,85 | 0,75-0,96 | 23 | -4,4% | 0,01 | |
| Muerte CV, ingreso por IC, IAM | 495 | 38,8% | 550 | 43,2% | 0,85 | 0,75-0,96 | 22 | -4,4% | 0,007 | |
| Muerte CV, ingreso por IC, IAM o ACV | 512 | 40,1% | 559 | 43,9% | 0,86 | 0,76-0,97 | 26 | -3,8% | 0,015 | |
| Idem y revascularización coronaria | 548 | 42,9% | 596 | 46,9% | 0,87 | 0,77-0,98 | 26 | -3,9% | 0,018 | |
| CHARM-Alternative: FEVI < 40 % e intolerantes a IECA | ||||||||||
| Grupos | 1) CANDESARTÁN | 2) PLACEBO | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| n | 1013 | 1015 | |||||||
| Resultados | n | % | n | % | Razon de riesgo | IC 95 % | NNT (1/(%F-%P) | RA (IF-IP) | p |
| Mortalidad Cardiovascular | 219 | 21,6% | 252 | 24,8% | 0,8 | 0,66-0,96 | 31 | -3,2% | 0,02 |
| Ingreso hospitalario por IC | 207 | 20,4% | 286 | 28,2% | 0,61 | 0,51-0,73 | 13 | -7,7% | <0,0001 |
| Muerte CV o ingreso hospitalario | 334 | 33,0% | 406 | 40,0% | 0,7 | 0,60-0,81 | 14 | -7,0% | <0,0001 |
| Muerte CV, ingreso por IC, IAM | 353 | 34,8% | 420 | 41,4% | 0,72 | 0,62-0,83 | 15 | -6,5% | <0,0001 |
| Muerte CV, ingreso por IC, IAM o ACV | 369 | 36,4% | 432 | 42,6% | 0,74 | 0,64-0,85 | 16 | -6,1% | <0,0001 |
| Idem y revascularización coronaria | 396 | 39,1% | 456 | 44,9% | 0,76 | 0,66-0,87 | 17 | -5,8% | <0,0001 |
| CHARM-Preserved: FEVI > 40 %. | |||||||||
| Grupos | 1) CANDESARTÁN | 2) PLACEBO | ||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| n | 1514 | 1509 | ||||||||
| Resultados | n | % | n | % | Razon de riesgo | IC 95 % | NNT (1/(%F-%P) | RA (IF-IP) | p | |
| Mortalidad Cardiovascular | 170 | 11,2% | 170 | 11,3% | 0,95 | 0,76-1,18 | 2688 | 0,0% | 0,635 | |
| Ingreso hospitalario por IC | 241 | 15,9% | 276 | 18,3% | 0,84 | 0,70-1,00 | 42 | -2,4% | 0,047 | |
| Muerte CV o ingreso hospitalario | 333 | 22,0% | 366 | 24,3% | 0,86 | 0,74-1,00 | 44 | -2,3% | 0,051 | |
| Muerte CV, ingreso por IC, IAM | 365 | 24,1% | 399 | 26,4% | 0,87 | 0,75-1,00 | 43 | -2,3% | 0,051 | |
| Muerte CV, ingreso por IC, IAM o ACV | 388 | 25,6% | 429 | 28,4% | 0,86 | 0,75-0,99 | 36 | -2,8% | 0,037 | |
| Idem y revascularización coronaria | 460 | 30,4% | 497 | 32,9% | 0,91 | 0,80-1,03 | 39 | -2,6% | 0,13 | |
Discusión
Los resultados muestran una reducción de la motalidad global, a expensas de una reducción del 12% de las muertes por causas cardiovasculares. El riesgo de muerte estuvo afectado por la FE de VI: 9 % en los tratados con placebo con FEVI < 40% y 4% en los pacientes con FEVI > 40 %. En pacientes con FE > 40% no se objetivó un aumento significativo de la supervivencia, pero se comprobó una disminución en el número de ingresos por fallo cardíaco. En los pacientes con FE < 40 % el Candersantán disminuyó la mortalidad total y una reducción del 16 % en la mortalidad cardiovascular. Se observó una reducción en la muerte cardiovascular también en aquellos pacientes que ya previamente estaban a tratamiento con IECA ó BB. En el análisis por subgrupos se observan resultados similares por sexo, edad, historia de diabetes mellitus ó medicación concomitante. El tratamiento con candesartan no redujo el riesgo de Infato de miocardio, ACV o necesidad de revascularización coronaria. La disminución de la presión arterial fue más marcada en el CHARM-preserved, sin que ello supusiera una mejoría en los resultados.
La frecuencia de diabetes mellitus de nueva aparición fue significativamente menor en aquellos pacientes que recibían tratamiento con candesartán, como ya se había observado en otras poblaciones tratadas con IECAs o ARAII.
El tratamiento con Candesartán a dosis toleradas puede prolongar la supervivencia en pacientes y FEVI < 40 %, y proporciona beneficios clínicos en un amplio grupo de pacientes con ICC.
Dra. Raquel Marzoa Rivas
Dr. Jose Manuel Vázquez Rodríguez
Ultima revisión:30/09/2003
[PubMed(CHARM global)]
[PubMed(CHARM Added)]
[PubMed(CHARM Alternative)]
[PubMed(CHARM Preserved)]