Las incretinas son unas hormonas secretadas en el intestino y liberadas al torrente circulatorio que se secretan en respuesta a la ingestión de nutrientes. Las principales incretinas fisiológicas son el péptido similar al glucagón (GLP-1) y el péptido inhibidor gástrico (GIP). Tras su liberación al torrente circulatorio se unen a sus receptores específicos antes de ser metabolizados por la enzima dipeptidil peptidasa-IV, conocida de forma abreviada por sus iniciales en inglés DPP-4.  
En esta revisión se repasa la evidencia publicada desde el año 2008 que apoya la eficacia y seguridad de los fármacos moduladores del sistema de las incretinas disponibles en la actualidad: inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (IDPP-4) y agonistas del receptor GPL-1.

• Principales cuestiones sobre la terapia con fármacos moduladores del sistema de incretinas:

¿Cuál es la eficacia comparativa de los agonistas del receptor GLP-1 en descenso de glucemia y pérdida de peso?
Los agonistas del receptor GLP- 1 en monoterapia reducen significativamente las cifras de hemoglobina glicosilada (HbA1c) entre un 0,4% y un 1,6% y aumentan la proporción de pacientes que alcanzan el objetivo de HbA1c ≤ 7%. Comparados con IDPP-4 o sulfonilureas, producen un mayor descenso de HbA1c y adicionalmente pérdida de peso. Comparados con metformina o tiazolidinedionas producen un mayor descenso de HbA1c (0,2%-0,6%). La terapia con agonistas del receptor GLP- 1 puede producir reducciones de peso entre 1,4-4 Kg a los 6 meses de tratamiento.
¿La terapia con agonistas del receptor GLP-1 se asocia a mejor control glucémico y mayor pérdida de peso que la insulina basal?
En estudios realizados frente a insulina basal (glargina, detemir), los agonistas del receptor GLP- 1 mejoraron significativamente las cifras de HbA1c y se asociaron a una mayor pérdida ponderal.
¿Podemos asociar un agonista del receptor GLP-1 a la insulina basal?
La asociación de un agonista del receptor GLP-1 a la insulina mejoró de forma significativa el control glucémico en estudios controlados con placebo, además de disminuir la ganancia ponderal con la insulina.
¿Cuánto disminuyen los IDPP-4 las cifras de HbA1c?
Cuando se utilizan en monoterapia o en combinación con otros antidiabéticos orales, los IDPP-4 proporcionan un descenso de 0,4% a 1,1%. Comparados con la monoterapia con metformina, los IDPP-4 se asocian con menores descensos de HbA1c.
¿Podemos asociar un IDPP-4 con insulina?
Sí pueden utilizarse en combinación con insulina, aunque existe evidencia de que su eficacia disminuye en pacientes que reciben múltiples antidiabéticos orales.
¿Podemos utilizar un IDPP-4 o un agonista del receptor GLP-1 en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC)?
Los IDPP-4 son una opción de tratamiento aceptable en pacientes con ERC, especialmente cuando otros agentes están contraindicados. Sin embargo, excepto la linagliptina, el resto de IDPP-4 necesitarían ajuste de dosis.
El exenatide está contraindicado en pacientes con ERC con filtrado glomerular < 30ml/min.  Liraglutide podría utilizarse en pacientes con ERC.

• Seguridad cardiovascular y eficacia:

¿Reducen las cifras de presión arterial?
En ensayos clínicos en los que se evaluaba la eficacia para el control glucémico de los agonistas del receptor GLP-1, se observó un pequeño descenso en las cifras de presión arterial sistólica (2-4mmHg) comparado con placebo. Sin embargo, estos hallazgos no siempre han sido reproducibles.
¿Modifican estos fármacos el pronóstico cardiovascular?
Se han publicado 4 estudios randomizados, doble –ciego, controlados con placebo, que han evaluado endpoints cardiovasculares duros. En el estudio SAVOR (saxagliptina frente a placebo en pacientes con enfermedad cardiovascular establecida o factores de riesgo mayores) se vio que la saxagliptina no fue superior al placebo, pero se alcanzó el criterio de no inferioridad. En el estudio EXAMINE (alogliptina frente a placebo en síndrome coronario agudo), la incidencia de eventos adversos cardiovasculares mayores fue similar en ambos grupos. El estudio TECOS evaluó el efecto de sitagliptina en pacientes con enfermedad cardiovascular establecida, y en el ELIXA se comparó el lixisenatide con placebo en pacientes tras un síndrome coronario agudo.
IDPP-4 y riesgo de insuficiencia cardíaca (IC)
En el estudio SAVOR se observó un inesperado incremento en la incidencia de hospitalización por IC con saxagliptina. Sin embargo, en estudios llevados a cabo con otros agentes no se observaron diferencias significativas en las tasas de hospitalización por IC comparado con placebo.  Basándonos en estos resultados, parece seguro concluir que el riesgo de IC es bajo y se asocia principalmente con el uso de saxagliptina.

• Efectos adversos:

¿Es frecuente la aparición de hipoglucemia?
El riesgo de hipoglucemia es bajo para ambos agentes y comparable con placebo cuando se usan en monoterapia o en combinación con metformina o tiazolidinedionas. Se debe considerar reducir la dosis de sulfonilureas al combinarlas con estos agentes, sobre todo en pacientes de edad avanzada.
¿Qué efectos gastrointestinales son frecuentes con los agonistas del receptor GLP-1?
Son frecuentes las náuseas y los vómitos, disminuyen con el tiempo, y ocurren con mayor frecuencia al usar los agentes de acción corta. La incidencia de efectos gastrointestinales con IDPP-4 es baja.
¿Cuál es el riesgo de pancreatitis y carcinoma medular de tiroides?
No se observó un incremento en la incidencia de pancreatitis en los estudios realizados con estos agentes. Tampoco existe evidencia que sugiera una asociación con el carcinoma medular de tiroides.

En las últimas guías de práctica clínica se recomienda el uso de agonistas del receptor GLP-1 e IDPP-4 como alternativa a la metformina, o en terapia combinada cuando no se alcanzan objetivos de control glucémico. Estos agentes estarían especialmente indicados cuando otros fármacos están contraindicados o no se toleran adecuadamente, o cuando la prioridad es evitar la hipoglucemia o la ganancia ponderal. Se recomienda el uso de agonistas del receptor GLP-1 frente a IDPP-4 cuando se busca pérdida de peso o se necesitan mayores reducciones de HbA1c.

Referencia:
Waldrop G, Zhong J, Peters M, Rajagopalan S. Incretin-Based Therapy for Diabetes: What a Cardiologist Needs to Know. J Am Coll Cardiol. 2016 Mar 29;67(12):1488-96. doi: 10.1016/j.jacc.2015.12.058. [Pub Med] [Texto completo]

Autora: Elizabet Méndez Eirín.