Un meta-análisis sugiere que el uso de digoxina se asocia con aumento de mortalidad, especialmente cuando se emplea para control de frecuencia cardíaca en pacientes con fibrilación auricular.

La digoxina es probablemente el fármaco cardiovascular más antiguo de los actualmente en uso. Sus dos indicaciones clásicas son el tratamiento de la insuficiencia cardíaca (IC) sintomática con disfunción sistólica, por su efecto inotrópico positivo, y el control de la frecuencia cardíaca (FC) en pacientes con fibrilación auricular (FA), por su efecto cronotropo negativo sobre el nodo aurículo-ventricular. Desde hace años existen dudas acerca del efecto de la digoxina sobre la mortalidad y la evidencia científica a este respecto es sorprendentemente escasa teniendo en cuenta la “veteranía” del fármaco en cuestión y su uso tan extendido: ¡solo existe un ensayo clínico aleatorizado en pacientes con IC y ninguno en pacientes con FA!. Se acaban de publicar los resultados de un meta-análisis que abordó la posible relación entre digoxina y mortalidad en los dos escenarios clínicos antes citados.
Para ello, se realizó una búsqueda bibliográfica sistemática de trabajos publicados en el periodo 1993-2014, en revistas en inglés y con revisión por pares, que hubieran analizado la asociación entre digoxina y mortalidad por cualquier causa (expresada como hazard ratio –HR- ajustada) en pacientes con FA y/o IC. Finalmente se identificaron 19 estudios que incluyeron a 235047 pacientes con FA y 91379 con IC con un seguimiento medio de 2.6±1.1 años; todos los estudios fueron considerados de alta calidad en base a criterios preestablecidos y no se evidenció sesgo de publicación. Los principales resultados fueron los siguientes:

• El uso de digoxina se asoció con un aumento de la mortalidad global del 21% (HR ajustada 1.21; IC95%, 1.07-1.38).
• Este aumento del riesgo de muerte asociado al uso de digoxina fue mayor en el subgrupo de estudios que incluyeron pacientes con FA (HR ajustada 1.29; IC95, 1.21-1.39) que en el de aquellos que incluyeron pacientes con IC (HR ajustada 1.14; IC95%, 1.06-1.22).
• Tres estudios (117434 pacientes) informaron del efecto de la digoxina sobre la mortalidad en subgrupos de pacientes con FA y con IC: el riesgo relativo en los pacientes con FA fue similar al citado en el punto anterior sin que se observara un aumento del riesgo en los pacientes con IC (HR ajustada 1.05; IC95%, 0.91-1.20; p=0.52).
• Solo 3 estudios comunicaron los niveles plasmáticos de digoxina en algo más de 19000 pacientes y no se intentó ningún metaanálisis cuantitativo de sus datos.

Los autores concluyen que el presente metaanálisis sugiere que el uso de digoxina se asocia con un aumento del riesgo de muerte por cualquier causa, particularmente entre los pacientes con FA.
Esta revisión sistemática es la primera publicada sobre este tema y su tamaño muestral es realmente apabullante, con un tercio de millón de pacientes incluídos, por lo que, aunque solo sea por esto (y por la calidad de la metodología empleada), sus resultados merecen ser tenidos en cuenta. No obstante, no podemos olvidar las limitaciones inherentes a este tipo de diseños, destacando el hecho de que prácticamente todos los estudios, salvo uno, eran observacionales y que los autores no dispusieron de los datos individuales de cada paciente, sino de los datos globales comunicados en cada publicación, por lo que es casi imposible controlar adecuadamente todos los posibles factores de confusión.
Estos resultados son muy parecidos a los de un subestudio del AFFIRM ya comentado hace tres años en estos flashes. En ese subestudio ya se observaba un mayor aumento de mortalidad asociado a digoxina en pacientes con FA que en aquellos con IC, poniéndose esta diferencia en posible relación con una ausencia de beneficio neurohormonal en los pacientes con FA que, por tanto, “solo” estarían expuestos a los efectos perniciosos de la digoxina. Por otro lado, conviene recordar que en el estudio DIG (el único aleatorizado) la digoxina no tuvo efecto sobre la mortalidad (sí redujo las hospitalizaciones por IC) pero esto estuvo muy relacionado con los niveles de digoxinemia en un análisis post-hoc: por debajo de 1.2 ng/ml se observó un efecto beneficioso y fue por encima de dicho nivel cuando aumentó el riesgo de mortalidad (la ventana terapéutica de la digoxina es, como ya sabemos, estrecha).
Probablemente la principal conclusión de este metaanálisis sea que serían necesarios más ensayos clínicos aleatorizados, que incluyesen necesariamente un control estricto de los niveles de digoxinemia, para contestar de manera definitiva a la pregunta de si la digoxina es beneficiosa o perjudicial en sus indicaciones actuales.

Referencia: Vamos M, Erath JW, Hohnloser SH. Digoxin-associated mortality: a systematic review and meta-analysis of the literatura. Eur Heart J 2015;36:1831-1838. [Pub Med] [Texto completo]

Autor: Ignacio Mosquera