En este trabajo recientemente publicado en Circulation, el uso de dabigatran en una población de pacientes mayores de 65 años con fibrilación auricular no valvular (FANV) incluidos en Medicare, se asoció a una reducción del riesgo de ictus isquémico, hemorragia intracraneal y muerte, e incrementó el riesgo de sangrado gastrointestinal en comparación con warfarina.

Se trata de un registro retrospectivo en el que se identificó a aquellos pacientes de más de 65 años beneficiarios del sistema Medicare en Estados Unidos en los que se inició dabigatran o warfarina para el tratamiento de FANV entre octubre de 2010 y diciembre de 2012. Para la comparación de ambos tratamientos se empleó emparejamiento por índice de propensión (propensity score matching), de tal forma que finalmente el estudio constó de dos grupos de 67207 pacientes (uno tratado con warfarina el otro con dabigatran), similares en cuanto a características basales y con un seguimiento total de 37597 pacientes/año.
Los resultados de este estudio mostraron que el tratamiento con dabigatran se asoció a una reducción del riesgo de ictus isquémico y hemorragia intracraneal en comparación con warfarina. Además los pacientes tratados con dabigatran presentaron una menor mortalidad global. Por el contrario, dabigatran incrementó el riesgo de sangrado gastrointestinal mayor. No hubo diferencias entre los grupos en otros eventos como infarto de miocardio, hemorragia mayor o ingreso por sangrado. En el análisis de subgrupos, destacó que el incremento del riesgo de sangrado gastrointestinal con dabigatran se observó en las mujeres de ≥ 75 años y en los varones de ≥ 85 años, mientras que por debajo de estas edades no hubo diferencias en el sagrado digestivo en comparación con warfarina. En cuanto a la reducción de mortalidad con dabigatran, ésta fue constante en todos los subgrupos con excepción de las mujeres ≥ 85 años que presentaron una tendencia no significativa a una mayor mortalidad con dabigatran en comparación con warfarina.
Mención aparte merecen los resultados en función de la dosis de dabigatran empleada. Recordar que la FDA aprobó la utilización en Estados Unidos de la dosis de 150 mg dos veces al día, pero no la de 110 mg dos veces al día (sí aprobada por la EMA y comercializada en España). Además la FDA aprobó para el tratamiento de la FANV en pacientes con insuficiencia renal (IR) severa (aclaramiento de creatinina –ClCr- entre 15 y 30 ml/min) una dosis de 75 mg dos veces al día, basándose en modelos farmacocinéticos, aunque esta dosis no ha sido nunca testada en ensayos clínicos ni está aprobada por la EMA. Pues bien, la magnitud del efecto del tratamiento con dabigatran para cada evento evaluado fue mayor en el subgrupo tratado con la dosis de 150 mg que en el global de pacientes (que incluyó a los que recibieron 150 y 75 mg). Mientras, en el 16% de pacientes tratados con la dosis de 75 mg no se encontraron diferencias en comparación con warfarina en ninguno de los objetivos, con la excepción de un menor riesgo de hemorragia intracraneal con dabigatran. Por último, aunque para el estudio no se registraron las cifras de ClCr, resultó llamativo que solo el 20% de los pacientes que recibieron dabigatran 75 mg tenían un diagnóstico previo de insuficiencia renal severa, lo que sugiere que la dosis “baja” fue empleada en un porcentaje importante de pacientes fuera de la indicación aprobada por la FDA.  

Las principales conclusiones del estudio se resumen en:
- En primer lugar, los resultados observados en el ensayo clínico RE-LY para la dosis de 150 mg de dabigatran se reproducen en esta población de pacientes tratados en la práctica clínica “real”. En comparación con warfarina, dabigatran 150 mg se asocia a una reducción del ictus isquémico, de la hemorragia intracraneal y de la mortalidad (en el RE-LY la reducción de mortalidad con dabigatran no alcanzó la significación estadística, p = 0,051) y a un incremento de la hemorragia gastrointestinal mayor sin diferencias en el sangrado mayor global. Además, el trabajo sugiere que, teniendo en cuenta el balance riesgo/beneficio, probablemente las mujeres mayores de 85 años sean el subgrupo de pacientes menos beneficiados por el tratamiento con dabigatran.
- Segundo, los hallazgos encontrados cuestionan el papel de la dosis de 75 mg aprobada por la FDA. Por un lado, parece que está siendo empleada en una parte importante de pacientes fuera de la indicación aprobada, con lo que estos pacientes estarían siendo “infratratados”. Por otro lado, incluso para los pacientes con IR severa, la dosis de 75 mg podría ser insuficiente, al no encontrarse los beneficios esperados tal y como se extrapolaba de los modelos farmacológicos en los que se basó su aprobación.

Referencia: Graham DJ, Reichman ME, Wernecke M, et al. Cardiovascular, Bleeding, and Mortality Risks in Elderly Medicare Patients Treated With Dabigatran or Warfarin for Nonvalvular Atrial Fibrillation. Circulation. 2015 Jan 13;131(2):157-64. [PubMed] [Texto completo]

Autor: Oscar Prada Delgado.