El empleo del dabigatrán como alternativa a la warfarina o acenocumarol como anticoagulante oral en la fibrilación auricular (FA) no valvular está aprobado en más de 80 países en base a los resultados del ensayo clínico RELY. En este estudio que comparó dos dosis de Dabigatrán oral frente a Warfarina se demostró superioridad de la dosis alta de Dabigatran (150 mg/12h) y no inferioridad de la dosis de 110 mg/12h en la prevención de eventos tromboembolicos en comparación con la Warfarina. Respecto a la seguridad de este fármaco, con la dosis baja se observaban significativamente menos sangrados mayores que con Warfarina. Con la dosis alta de Dabigatrán no hubo diferencias significativas en los sangrados mayores. No obstante, la falta de un antídoto especifico y efectivo frente a Dabigatrán para el manejo de las complicaciones hemorrágicas graves supone una limitación para muchos de los clínicos.

Se ha publicado un estudio recientemente cuyo objetivo fue describir el manejo y evolución de los sangrados en pacientes con Fibrilacion Auricular (FA) o tromboembolismo venoso incluidos en los ensayos clínicos en fase III, que evaluaban la eficacia y seguridad al menos a 6 meses de Dabigatran frente a Warfarina (RELY, RE-COVER, RE-COVER II, RE-MEDY), o frente a placebo (RE-SONATE). Las hemorragias mayores se definieron según los criterios ISTH y se recomendaban en los protocolos de los ensayos clínicos medidas para el manejo de estos sangrados; medidas de soporte, administración de plasma freso congelado, complejo protombinico activado o de factor VIIa recombinante a discreción del medico responsable.
Se analizaron retrospectivamente los sangrados mayores, (con la información procedente de la base de datos del estudio RELY y de la revisión de las descripciones de todos los eventos adversos y de los sangrados mayores), el manejo y la evolución posterior de dichos sangrados, analizando principalmente la mortalidad a 7 días, a 30 días, las transfusiones de sangre o plasma realizadas, la administración de vitamina K y las noches de estancia en las unidades de cuidados críticos (UCI).
En total, se identificaron 1121 sangrados mayores en 1034 pacientes, con intervalo entre sangrado y ultima dosis de la medicación máximo de tres días.
Los pacientes con sangrado mayor con Dabigatran eran significativamente mayores (media 75,3 años frente a 71,8 años), con menor aclaramiento de creatinina (mediana 53 ml/min frente a 62 ml/min) y recibían tratamiento concomitante en mayor proporción con aspirina (30.9% vs 24,6%) y con antiinflamatorios no esteorideos (AINES), (12,9% vs 8,4%).
La mayoría de los sangrados se manejaron únicamente con medidas de soporte. En un 33% de todos los sangrados no se administró ninguna transfusión ni agente hemostático. Los pacientes con dabigatran recibieron tratamiento más frecuentemente como única terapia transfusión de concentrados de hematíes, (47% con dosis de 110 mg/12h, 43% con dabigatran 150 mg/12h, 20% con Warfarina), mientras que se empleó signficativamente menos en estos pacientes terapia hemostática con plasma fresco congelado y con vitamina K. No hubo diferencias en cuanto a la utilización de plaquetas, otros concentrados de factores de coagulación, crioprecipitados, complejo protombinico activado o factor VIIa recombinante, y la utilización de estos agentes hemostáticos fue baja en global. La estancia media en UCI fue significativamente más corta en los sangrados secundarios al uso de Dabigatrán. La mortalidad cruda en los 5 ensayos incluidos a 7 días y a 30 días tras el inicio del sangrado fue de 5,3% con Dabigatrán frente a 8,4% con Warfarina (p=0,045) y 9,1% versus 13% (p=0,057) respectivamente. El análisis de Kapplan Meier mostró una tendencia a una menor mortalidad en el grupo de  Dabigatran a 30 días desde el sangrado (p=0,052), con una Odds Ratio (OR) tras el ajuste por diferentes variables de 0,66 (95% IC 0,44-1,00; p=0,051). Analizando los pacientes únicamente del ensayo RELY la OR para mortalidad a 30 días fue de 0,56 (0,36-0,86; p=0,009) para la combinación de ambas dosis de Dabigatran frente a Warfarina, de 0,60 (95%IC 0,35-1,03) para Dabigatran 110/12h, y de 0,52 (95%IC  0,31-0,88) para Dabigatrán 150/12h. En los otros ensayos el número de eventos fue muy bajo.
Los autores señalan en la discusión que el manejo de los sangrados consecuencia de la warfarina podrían ser manejados de un modo subóptimo, como lo reflejaría el escaso uso de los agentes que revierten su acción, como el concentrado de complejo protrombinico.
Como limitaciones del estudio aparecen las propias de un estudio retrospectivo, con sesgos potenciales como los de la adquisición de los datos y la adjudicación de los eventos, si bien los datos proceden de ensayos clínicos con recogida prospectiva en los 5 ensayos clínicos.
Los autores concluyen, a la luz de estos datos, y en el momento actual en el que no existe antídoto específico, que el Dabigatrán presenta un perfil de seguridad  favorable, ya que los sangrados mayores con dabigatran pueden ser manejados de modo satisfactorio con medidas de sostén como la interrupción de la medicación y transfusión de concentrados de hematíes, con una tendencia a menor mortalidad a 30días tras el sangrado mayor en comparación con warfarina.
No obstante, es de resaltar que los pacientes de los que derivan los datos analizados son pacientes seleccionados, procedentes de ensayos clínicos, por lo que estos resultados podrían diferir en el mundo real.

Referencía:

Majeed A, Hwang HG, Connolly SJ, et al. Management and outcomes of major bleeding during treatment with dabigatran or warfarin. Circulation 2013; DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.113.002332. [Abstract] [Texto completo]

Autores
Dr Pablo Piñón Esteban. Servicio de Cardiologia. CHUAC.