El riociguat (BAY 60-4552) es un estimulador de la guanilato ciclasa soluble (sGC), en la actualidad investigándose como un nuevo fármaco para la hipertensión pulmonar (HP). Tanto la insuficiencia cardiaca (IC) como las patologías asociadas a HP tienen disfunción endotelial y una disminución en la disponibilidad del oxido nítrico (NO). El riociguat tiene un mecanismo de acción dual: sensibiliza la sGC al óxido nítrico (NO) endógeno y estimula la sGC independientemente del NO. Induce vasodilatación y en estudios en animales ha mostrado efectos antifibróticos, antiproliferativos y antiinflamatorios.  

El riociguat ha mostrado beneficio en la HP grupo WHO 1 (Hipertensión arterial pulmonar) y grupo WHO 4 (tromboembólica) inoperable según los estudios PATENT-1 y CHEST-1 respectivamente. Se ha sugerido que el riociguat podría tener efectos hemodinámicos beneficiosos en la HP secundaria a IC izda (grupo WHO 2).

El estudio LEPHT (Left ventricular Systolic Dysfunction Associated with Pulmonary Hypertension Riociguat Trial) es un ensayo clínico fase IIb, doble ciego, randomizado, controlado con placebo de búsqueda de dosis y multicentrico (84 centros en 18 países)

Criterios de inclusión: Pacientes entre 18 y 80 años, con IC sistólica (FEVI ≤ 40%) y PAPm ≥ 25 mmHg en reposo (medida por cateterismo dcho) y sintomáticos a pesar de tratamiento estándar. Aleatorización 2:1:1:2 en 4 brazos: placebo; riociguat 0,5 mg, 3 veces al día; riociguat 1 mg, 3 veces al día o riociguat 2 mg, 3 veces al día.

La variable primaria de eficacia fue el cambio entre la PAPm basal y en la semana 16. Variables secundarias fueron cambios en parámetros hemodinámicos, clínicos y ecocardiográficos.

Resultados: De los 201 pacientes incluidos, a 160 se les hizo el segundo cateterismo a las 16 semanas. En el objetivo primario aunque hubo una reducción de la PAPm en el grupo de riociguat 2 mg ( -6,1 ± 1,3 mmHg; p< 0,0001 vs basal) no fue significativamente diferente del grupo placebo (p=0,10).

En los objetivos secundarios, el riociguat 2 mg vs placebo aumentó el índice cardiaco (0,4 l/min/m2, IC 95% 0,2-0,5 p=0,0001) y volumen latido (5,2 ml/m2; IC 95% 2,0-8,4 p=0,0018) sin cambios en la frecuencia cardiaca o presión arterial sistémica. También en este grupo hubo una reducción significativa en las resistencias vasculares pulmonares y sistémicas y mejoría en calidad de vida según el score del Minnesota Living with Heart Failure.

La titulación del fármaco se basó en la presión arterial sistólica. El porcentaje de pacientes en cada grupo que alcanzaron la dosis diana fue del 61%, 24% y 15% para los grupos de riociguat 2 mg, 1 mg y 0,5 mg respectivamente.

El riociguat fue en general bien tolerado y con un buen perfil de seguridad.

Entre las limitaciones del estudio cabe reseñar el casi 20% de retirada del estudio. Los cambios apreciados en el flujo fueron medidos por un único método (termodilución), que puede ser impreciso en pacientes con insuficiencia tricúspide severa. No se puede excluir la posibilidad de que el efecto vasodilatador del riociguat llevase asociado una alteración en la relación ventilación/perfusión y que parte del aumento en el índice cardiaco observado fuese para mitigar tal efecto y mantener la oxigenación periférica.    

En resumen, el riociguat en HP por IC izda no consiguió demostrar el objetivo primario hemodinámico de reducción de la presión media en arteria pulmonar. Es decir, no consiguió probar fehacientemente su efecto “vasodilatador pulmonar”. No obstante, fue bien tolerado y se asoció con mejoría en los objetivos secundarios de índice cardiaco y resistencias vasculares pulmonares y sistémicas. Se necesitan más estudios para validar y conocer el mecanismo del incremento en el índice cardiaco y sus implicaciones clínicas. 

Referencias:
Bonderman D, Ghio S, Felix SB, et al. Riociguat for patients with pulmonary hypertension caused by systolic left ventricular dysfunction. A phase IIb double-blind, randomized, placebo-controlled, dose-ranging hemodynamic study. Circulation 2013; 128:502-511 [Pub Med] [Texto completo]

Rubin LJ. Treatment of pulmonary hypertension caused by left heart failure with pulmonary arterial hypertension specific therapies. Lessons from the right and LEPHT. Circulation 2013; 128: 475-476 [Pub Med] [Texto completo]

Autor
Dra. Marisa Crespo