Un subestudio del AFFIRM parece confirmar la asociación entre uso de digoxina para control de frecuencia cardíaca en pacientes con fibrilación auricular y aumento de mortalidad, independientemente de si existe insuficiencia cardíaca concomitante o no.

La digoxina es uno de los fármacos más clásicos dentro de la Cardiología. Por un lado es el único inotrópico positivo cuyo uso a largo plazo en pacientes en ritmo sinusal con insuficiencia cardíaca (IC) no se ha asociado a un aumento de la mortalidad (según el estudio DIG) y, por otro lado, su efecto in vivo cronotrópico negativo hace que sea muy empleado en el control de la respuesta ventricular en pacientes con fibrilación auricular (FA), sobre todo en el contexto de IC (en el que otros cronotrópicos negativos pueden ser mal tolerados o estar directamente contraindicados). Sin embargo, la seguridad de este fármaco siempre ha estado en entredicho. Existen estudios, todos observacionales y de tamaño muestral pequeño o mediano, que han hallado una posible asociación entre el uso de digoxina en pacientes con FA y aumento de mortalidad. Dada la naturaleza de estos trabajos, no es posible aclarar si la digoxina sería la causa directa de este aumento de mortalidad por un hipotético efecto tóxico o un simple marcador de riesgo, al ser empleada mayoritariamente en pacientes con un perfil “peor” (IC, otras comorbilidades, edad avanzada, etc).
El objetivo del presente estudio fue analizar la relación entre digoxina y mortalidad en una muestra amplia de pacientes con FA. Para ello se realizó un subanálisis post hoc de los datos del ensayo clínico AFFIRM que, en esencia, había comparado una estrategia de control del ritmo frente a una de control de la frecuencia cardíaca en 4060 pacientes con FA y alto riesgo embolígeno, sin encontrar diferencias significativas entre ambas tras un seguimiento de 3.5 años.
En total, el 69.4% de los pacientes recibieron digoxina en los 6 meses previos a la aleatorización o durante el estudio. Esta asignación al uso de digoxina no fue aleatorizada, sino que se dejó a criterio del investigador; aún así, las diferencias basales entre los pacientes que recibieron digoxina y los que no la recibieron no fueron muy acusadas, si bien el grupo de pacientes con digoxina tenía más historia de miocardiopatía o enfermedad valvular, más broncopatía y menos uso concomitante de betabloqueantes. En resumen, el análisis multivariado, ajustado por 25 variables basales y puntuación de propensión, mostró que la digoxina se asoció con un aumento de la mortalidad global del 41% (IC95%, 19-64%), de la mortalidad cardiovascular del 35% (IC95%, 6-71%) y de la mortalidad arrítmica del 61% (IC95%, 12-130%). Esta asociación fue similar en ambos sexos y, estratificando según presencia o no de IC, tampoco se encontraron variaciones sustanciales. Comparando las causas de muerte, en los pacientes que recibieron digoxina fue más frecuente la muerte cardíaca sin evidencia de isquemia (37% vs 27%, p=0.007).
Los autores concluyen que la digoxina se asoció con un aumento significativo de la mortalidad global en pacientes con FA tras ajustar por características clínicas y comorbilidades, independientemente del sexo o la presencia o ausencia de IC, de tal manera que estos resultados ponen en cuestión el uso tan extendido de la digoxina en pacientes con FA.
La limitación principal de este subestudio sigue siendo la ausencia de aleatorización en la asignación de la digoxina, lo cual impide aclarar si el aumento de mortalidad es por un efecto directo de la digoxina o por cofactores desconocidos o no incluídos en el análisis multivariado. Dicho esto, hay que reconocer que el tamaño muestral es muy grande, el análisis multivariado contempla muchos cofactores y el aumento de mortalidad es clínicamente muy relevante, por lo que no es descabellado asumir que probablemente la digoxina tenga cierto papel causal en este aumento de mortalidad. ¿Y cuál sería el mecanismo fisiopatológico de la misma?. Los autores apuntan dos posibles (y seguramente parciales) explicaciones:

• Los pacientes sin IC no presentan las alteraciones neurohormonales ni inotrópicas que podrían mejorar con la digoxina, por lo que ellos sólo estarían expuestos a sus posibles efectos deletéreos (bradicardia, proarritmia)
• Los pacientes con IC del estudio AFFIRM no fueron sometidos a los exhaustivos controles de niveles de digoxinemia del estudio DIG. Es bien sabido que la digoxina tiene un rango terapéutico muy estrecho y próximo al rango tóxico y, de hecho, en el estudio DIG los efectos beneficiosos de la digoxina se limitaron a aquellos pacientes que mantuvieron digoxinemias <0.9 ng/ml.

Palabras clave: arritmia, fibrilación auricular, inotrópicos, insuficiencia cardíaca.
Referencia: Whitbeck MG, Charnigo RJ, Khairy P, Ziada K, Bailey AL, Zegarra MM, Shah J, Morales G,
Macaulay T, Sorrell VL, Campbell CL, Gurley J, Anaya P, Nasr H, Bai R, Di Biase L, Booth DC, Jondeau G, Natale A, Roy D, Smyth S, Moliterno DJ, Elayi CS. Increased mortality among patients taking digoxin-analysis from the AFFIRM study. Eur Heart J 2012 Nov 27. [Pub Med] [Texto completo]

Autor: Ignacio Mosquera