Candesartán en un amplio espectro de pacientes con insuficiencia cardíaca
CHARM. Lancet 2003;362:759-66
Importancia
Este estudio valora el efecto de añadir un antagonista de los receptores de angiotensina II (Candesartán) al tratamiento habitual de un heterogéneo grupo de pacientes con insuficiencia cardiaca crónica (ICC).
Propósito
Resultados de ensayos clínicos previos han demostrado que el tratamiento de los pacientes con insuficiencia cardíaca con inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA), beta-bloqueantes y en grupos específicos la espironolactona reduce la morbi-mortalidad. Sin embargo, la prevalencia del fallo cardíaco continúa creciendo (envejecimiento, HTA y cardiopatía isquémica). Supone la principal causa de ingreso hospitalario en mayores de 65 años. Alrededor de 35-50% de los pacientes con signos y síntomas atribuidos a fallo cardíaco no tienen una FE reducida. Este estudio intenta determinar si la adición de Candesartán al tratamiento habitual reduce la morbi-mortalidad en tres poblaciones de pacientes con ICC sintomática
Tipo
Se compone de 3 estudios paralelos, independientes, integrados, randomizados, controlados con placebo, multicéntricos ( 618 centros de 26 ciudades) y doble ciego. La inclusión de pacientes comenzó en Marzo de 1999 y finalizó en Marzo del 2001. El seguimiento finalizó en Marzo del 2003. La asignación a cada grupo de tratamiento se estratificó por hospital y por cada uno de los 3 estudios.
Población
Pacientes de 18 años ó mayores que hayan presentado fallo cardíaco (clase II-IV NYHA) durante al menos 4 semanas de duración. Los pacientes fueron incluidos en uno de los tres ensayos: A) CHARM-Preserved: Pacientes con FE mayor de 40%. B) CHARM-Added: FE menor ó igual a 40% en pacientes a tratamiento con IECAS. C) CHARM- Alternative: FE menor o igual a 40% en pacientes no tratados con IECAS por intolerancia previa.
Exclusiones
Se excluyeron los pacientes con creatinina en sangre de 3 mg/dl ó mayor, potasio en sangre mayor ó igual a 5,5 mEq/L, estenosis bilateral de la arteria renal, hipotensión sintomática, mujeres en edad fértil que no usaban medidas de contracepción adecuadas, estenosis mitral o aortica de grado severo, IAM , ACV ó cirugía cardíaca en las 4 semanas previas. También fueron excluídos los pacientes que habían tomado ARA II en las dos semanas previas, aquellos que presentaban alguna enfermedad extracardíaca que previsiblemente limitaba su supervivencia a 2 años y los pacientes que no daban el consentimiento.
Definición
Se clasificaron todas las muertes como de origen cardiovascular a menos que existiera una causa extracardíaca definida. El ingreso hospitalario por fallo cardíaco: el motivado por la necesidad de tratamiento de la insuficiencia cardíaca o cuando la insuficiencia cardíaca constituía uno de los componentes mayores de la causa de ingreso. Los pacientes debían precisar tratamiento diurético IV. Evidencia de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca debía incluir alguno de los siguientes: aumento de la disnea con el ejercicio, ortopnea, DPN, EAP, aumento del edema periférico, incremento de fatiga o disminución de tolerancia al ejercicio, empeoramiento de la función renal, IVY y signos radiológicos de fallo cardíaco. Se definió IAM como CPK ó CPK-MB mayor de 2 veces el límite superior de la normalidad, ó Troponina I o T mayor de 2 veces el límite superior de la normalidad. La elevación debía ser mayor de 3 veces si en las 24h previas se ha realizado ACTP o mayor de 5 veces si en las 24h previas se ha realizado revascularización quirúrgica.
Además se requirió la presencia de cambios EKG en al menos dos derivaciones contiguas (nuevas Q, R en V1-V2), BRIHH o recientes cambios en ST-T sugestivos de isquemia, o una presentación clínica típica: dolor típico >20 min, EAP ó shock cardiogénico sin otra causa aparente.
Tratamiento en estudio
La dosis inicial de candesartán fueron 4 ó 8 mg /día. Esta dosis podía ser duplicada, según tolerancia, cada 2 semanas hasta alcanzar la dosis objetivo de 32 mg/día. Se recomendó monitorizar la TA, creatinina y potasio sérico.
Tratamiento común
El uso de fármacos habituales en pacientes con ICC, como betabloqueantes, diuréticos, digital, espironolactona e IECAs, fueron permitidos. Despues de la publicación de los resultados del estudio HOPE, se permitió utilizar IECA en poblaciones similares.
Objetivo primario
1)El objetivo del estudio global: Mortalidad global. 2) Los objetivos de los 3 componentes del estudio fueron: Muerte de origen cardiovascular o ingreso por fallo cardíco; Muerte de origen cardiovascular, ingreso por fallo cardíco o IAM; Muerte de origen cardiovascular, ingreso por fallo cardíco, IAM o ACV; Muerte de origen cardiovascular, ingreso por fallo cardíco, IAM, ACV o revascularización; Muerte total ó ingreso por fallo cardíco; y diabetes de nueva aparición.
Análisis
Por intención de tratar. Se planeó un seguimiento mínimo de 2 años. La mediana de seguimiento fue de 37,7 meses. En 10 pacientes (0.1 %) no se pudo comprobar su status vital al final del estudio.
Financiación
AstraZeneca R&D,
Grupos
1) CANDESARTÁN
2) PLACEBO
n
%
n
%
n
3803
3796
CARACTERÍSTICAS BASALES
Características de los pacientes
Edad mayor ó igual de 75 años
852
22,4%
884
23,3%
Sexo varón
2617
68,8%
2582
68,0%
Sexo mujer
1186
31,2%
1214
32,0%
Origen europeo
3412
89,7%
3458
91,1%
Raza negra
162
4,3%
164
4,3%
Otro origen
229
6,0%
174
4,6%
Factores de riesgo cardiovascular
Clase NYHA:
a) Clase II
1730
45,5%
1686
44,4%
b) Clase III
1977
52,0%
2008
52,9%
c) Clase IV
96
2,5%
102
2,7%
FE VI:
a) <30%
1073
28,2%
1045
27,5%
b) 30%-39%
1083
28,5%
1123
29,6%
c) 40%-49%
667
17,5%
655
17,3%
d) > ó = 50%
980
25,8%
973
25,6%
Grupos
1) CANDESARTÁN
2) PLACEBO
n
%
n
%
n
3803
3796
Historia médica
Ingreso hospitalario por IC
2725
71,7%
2701
71,2%
IAM
2024
53,2%
1980
52,2%
Angina reciente
872
22,9%
936
24,7%
ACV
333
8,8%
330
8,7%
Diabetes Mellitus
1085
28,5%
1075
28,3%
Hipertensión
2093
55,0%
2093
55,1%
Fibrilación Auricular
1039
27,3%
1044
27,5%
Marcapasos
313
8,2%
324
8,5%
Fumador reciente
565
14,9%
549
14,5%
Intervención coronaria percutánea
575
15,1%
653
17,2%
Qx de revascularización coronaria
921
24,2%
870
22,9%
DCI
98
2,6%
93
2,4%
Cancer previo
270
7,1%
243
6,4%
Grupos
1) CANDESARTÁN
2) PLACEBO
n
%
n
%
n
3803
3796
Tratamiento médico
IECA
1573
41,4%
1552
40,9%
Beta-bloqueantes
2102
55,3%
2101
55,3%
Diureticos
3150
82,8%
3136
82,6%
Espironolactona
643
16,9%
629
16,6%
Digital
162
4,3%
1632
43,0%
Antagonistas del calcio
768
20,2%
774
20,4%
Otros vasodilatadores
1437
37,8%
1527
40,2%
Anticoagulantes orales
1182
31,1%
1156
30,5%
Antiarritmicos
443
11,6%
450
11,9%
Aspirina
2105
55,4%
2142
56,4%
Otros antiagregantes plaquetarios
181
4,8%
175
4,6%
Anticoagulantes orales
1578
41,5%
1575
41,5%
Hipolipemiantes
Grupos
1) CANDESARTÁN
2) PLACEBO
n
3803
3796
media (DS)
media (DS)
Edad
65,9
66
FEVI
38,8
38,8
FC (latidos/min)
73
72,8
TA sistólica (mmHg)
130,6
131,1
TA diastólica (mmHg)
76,6
76,7
Indice de masa corporal (Kg/m2)
28,3
28,2
RESULTADOS
Grupos
1) CANDESARTÁN
2) PLACEBO
n
3803
3796
Resultados
n
%
n
%
Razon de riesgo
IC 95 %
NNT (1/(%F-%P)
RA (IF-IP)
Mortalidad Total
886
23,3%
945
24,9%
0,9
0,82-0,99
63
-1,6%
p=0,032
Mortalidad Cardiovascular
691
18,2%
769
20,3%
0,87
0,78-0,96
48
-2,1%
p=0,006
Muerte no cardiovascular
195
5,0%
176
5,0%
p=0,45
Ingreso hospitalario por IC
757
19,9%
918
24,2%
0,77
0,70-0,84
23
-4,3%
p<0,0001
Dos o mas ingresos por IC
339
8,9%
456
12,0%
p<0,0001
Muerte cv o ingreso hospitalario
1150
30,2%
1310
34,5%
0,82
0,75-0,88
23
-4,3%
p<0,0001
Muerte todas las causas o ingreso
1398
36,8%
1541
40,6%
0,86
0,80-0,93
26
-3,8%
p<0,0001
Muerte CV, ingreso por IC, IAM
1213
31,9%
1369
36,1%
0,82
0,76-0,89
24
-4,2%
p<0,0001
Muerte CV, ingreso por IC, IAM o ACV
1269
33,4%
1420
37,4%
0,83
0,77-0,90
25
-4,0%
p<0,0001
Idem y revascularización coronaria
1404
36,9%
1549
40,8%
0,85
0,79-0,92
26
-3,9%
p<0,0001
Grupos
1) CANDESARTÁN
2) PLACEBO
n
3803
3796
n
%
n
%
p
NNT (1/(%F-%P)
RA (IF-IP)
RR
RRR (IF-IP/IP)
Tasa de Mortalidad anual
8,3%
8,8%
200
-0,5%
0,9
-5,7%
IAM
176
4,6%
190
5,0%
0,33
ACV
141
3,7%
146
3,8%
0,63
Revascularización coronaria
236
6,2%
241
6,3%
0,62
DM reciente dx
163
6,0%
202
7,0%
0,02
Neoplasias
185
5,1%
194
4,6%
0,49
Alcanzaron dosis objetivo
2025
63,0%
2489
75,0%
Causas de abandono de tto
Hipotensión
132
3,5%
66
1,7%
<0,0001
Aumento de creatinina sérica
234
6,2%
115
3,0%
<0,0001
Hiperpotasemia
85
2,2%
21
0,6%
<0,0001
Otras
797
21,0%
633
16,7%
<0,0001
Cambios analíticos a las 6 semanas
Creatinina (mg/dl)
aumento 0.09
disminuye 0.01
Aumento de creatinina al doble
82
6,0%
47
4,0%
Potasio (mEq/L)
Aumento de 0.14
Sin cambios
Potasio > 6 mEq/L
31
2,0%
15
1,0%
Grupos
1) CANDESARTAN
2) PLACEBO
Analisis por subgrupos
n
%
n
%
p
NNT (1/(%F-%P)
RA (IF-IP)
RR
RRR (IF-IP/IP)
Edad
Menor de 65
384
23,7%
413
25,2%
NS
69
-1,5%
0,9
-5,8%
Mayor o igual a 65-Menor de 75
416
31,1%
476
37,5%
<0.05
16
-6,4%
0,8
-17,0%
Mayor o igual a 75
350
41,1%
421
47,6%
<0.05
15
-6,6%
0,9
-13,8%
FE VI
Menor o igual a 40
817
35,7%
944
41,2%
<0.05
18
-5,5%
0,9
-13,3%
Mayor de 40
333
22,0%
366
24,3%
NS
42
-2,4%
0,9
-9,7%
Sexo
Hombre
813
31,1%
917
35,5%
<0.05
22
-4,5%
0,9
-12,5%
Mujer
337
28,4%
393
32,4%
<0.05
25
-4,0%
0,9
-12,2%
NYHA
II
359
20,8%
415
24,6%
<0.05
26
-3,9%
0,8
-15,7%
III-IV
791
38,2%
895
42,4%
<0.05
23
-4,3%
0,9
-10,0%
Diabetes
No
680
25,0%
815
29,9%
<0.05
20
-4,9%
0,8
-16,4%
Si
470
43,2%
495
46,0%
NS
35
-2,9%
0,9
-6,2%
HTA
No
484
28,3%
479
34,0%
<0.05
18
-5,7%
0,8
-16,7%
Sí
666
31,8%
731
34,9%
<0.05
32
-3,1%
0,9
-8,9%
IECA
No
586
26,3%
688
30,7%
<0.05
23
-4,4%
0,9
-14,3%
Sí
564
35,9%
622
40,1%
<0.05
24
-4,2%
0,9
-10,5%
Betabloqueantes
No
611
35,9%
710
41,9%
<0.05
17
-6,0%
0,9
-14,2%
Sí
539
25,6%
600
28,6%
<0.05
34
-2,9%
0,9
-10,2%
Espironolactona
No
880
27,8%
1041
32,9%
<0.05
20
-5,0%
0,8
-15,3%
Sí
270
42,0%
269
42,8%
NS
130
-0,8%
1,0
-1,8%
Algún diurético
No
76
11,6%
98
14,8%
NS
31
-3,2%
0,8
-21,6%
Sí
1074
34,1%
1212
38,7%
<0.05
22
-4,7%
0,9
-12,0%
Digitálicos
No
538
24,7%
601
27,8%
<0.05
32
-3,1%
0,9
-11,2%
Sí
612
37,7%
709
43,4%
<0.05
18
-5,7%
0,9
-13,1%
AAS
No
560
33,0%
628
37,9%
<0.05
20
-5,0%
0,9
-13,1%
Sí
590
28,0%
682
31,9%
<0.05
26
-3,8%
0,9
-12,0%
Hipolipemiantes
No
714
32,1%
844
38,0%
<0.05
17
-5,9%
0,8
-15,6%
Sí
436
27,6%
466
29,6%
NS
51
-2,0%
0,9
-6,6%
Total
1150
30,2%
1310
34,5%
<0.05
23
-4,3%
0,9
-12,4%
Resultados en cada estudio del complejo CHARM
CHARM-Added: FEVI < 40 % y tratados con IECA
Grupos
1) CANDESARTÁN
2) PLACEBO
n
1276
1272
Resultados
n
%
n
%
Razon de riesgo
IC 95 %
NNT (1/(%F-%P)
RA (IF-IP)
p
Mortalidad Cardiovascular
302
23,7%
347
27,3%
0,83
0,71-0,97
28
-3,6%
0,021
Ingreso hospitalario por IC
309
24,2%
356
28,0%
0,83
0,71-0,97
27
-3,8%
0,018
Muerte CV o ingreso hospitalario
483
37,9%
538
42,3%
0,85
0,75-0,96
23
-4,4%
0,01
Muerte CV, ingreso por IC, IAM
495
38,8%
550
43,2%
0,85
0,75-0,96
22
-4,4%
0,007
Muerte CV, ingreso por IC, IAM o ACV
512
40,1%
559
43,9%
0,86
0,76-0,97
26
-3,8%
0,015
Idem y revascularización coronaria
548
42,9%
596
46,9%
0,87
0,77-0,98
26
-3,9%
0,018
CHARM-Alternative: FEVI < 40 % e intolerantes a IECA
Grupos
1) CANDESARTÁN
2) PLACEBO
n
1013
1015
Resultados
n
%
n
%
Razon de riesgo
IC 95 %
NNT (1/(%F-%P)
RA (IF-IP)
p
Mortalidad Cardiovascular
219
21,6%
252
24,8%
0,8
0,66-0,96
31
-3,2%
0,02
Ingreso hospitalario por IC
207
20,4%
286
28,2%
0,61
0,51-0,73
13
-7,7%
<0,0001
Muerte CV o ingreso hospitalario
334
33,0%
406
40,0%
0,7
0,60-0,81
14
-7,0%
<0,0001
Muerte CV, ingreso por IC, IAM
353
34,8%
420
41,4%
0,72
0,62-0,83
15
-6,5%
<0,0001
Muerte CV, ingreso por IC, IAM o ACV
369
36,4%
432
42,6%
0,74
0,64-0,85
16
-6,1%
<0,0001
Idem y revascularización coronaria
396
39,1%
456
44,9%
0,76
0,66-0,87
17
-5,8%
<0,0001
CHARM-Preserved: FEVI > 40 %.
Grupos
1) CANDESARTÁN
2) PLACEBO
n
1514
1509
Resultados
n
%
n
%
Razon de riesgo
IC 95 %
NNT (1/(%F-%P)
RA (IF-IP)
p
Mortalidad Cardiovascular
170
11,2%
170
11,3%
0,95
0,76-1,18
2688
0,0%
0,635
Ingreso hospitalario por IC
241
15,9%
276
18,3%
0,84
0,70-1,00
42
-2,4%
0,047
Muerte CV o ingreso hospitalario
333
22,0%
366
24,3%
0,86
0,74-1,00
44
-2,3%
0,051
Muerte CV, ingreso por IC, IAM
365
24,1%
399
26,4%
0,87
0,75-1,00
43
-2,3%
0,051
Muerte CV, ingreso por IC, IAM o ACV
388
25,6%
429
28,4%
0,86
0,75-0,99
36
-2,8%
0,037
Idem y revascularización coronaria
460
30,4%
497
32,9%
0,91
0,80-1,03
39
-2,6%
0,13
Discusión
Los resultados muestran una reducción de la motalidad global, a expensas de una reducción del 12% de las muertes por causas cardiovasculares. El riesgo de muerte estuvo afectado por la FE de VI: 9 % en los tratados con placebo con FEVI < 40% y 4% en los pacientes con FEVI > 40 %. En pacientes con FE > 40% no se objetivó un aumento significativo de la supervivencia, pero se comprobó una disminución en el número de ingresos por fallo cardíaco. En los pacientes con FE < 40 % el Candersantán disminuyó la mortalidad total y una reducción del 16 % en la mortalidad cardiovascular. Se observó una reducción en la muerte cardiovascular también en aquellos pacientes que ya previamente estaban a tratamiento con IECA ó BB. En el análisis por subgrupos se observan resultados similares por sexo, edad, historia de diabetes mellitus ó medicación concomitante. El tratamiento con candesartan no redujo el riesgo de Infato de miocardio, ACV o necesidad de revascularización coronaria. La disminución de la presión arterial fue más marcada en el CHARM-preserved, sin que ello supusiera una mejoría en los resultados.
La frecuencia de diabetes mellitus de nueva aparición fue significativamente menor en aquellos pacientes que recibían tratamiento con candesartán, como ya se había observado en otras poblaciones tratadas con IECAs o ARAII. El tratamiento con Candesartán a dosis toleradas puede prolongar la supervivencia en pacientes y FEVI < 40 %, y proporciona beneficios clínicos en un amplio grupo de pacientes con ICC.
