¿Son todos los nuevos anticoagulantes orales similares entre si?

El Dabigatrán, el Rivaroxabán o el Apixaban son los anticoagulantes de los que se dispone evidencia científica acerca de su eficacia en la prevención de tromboembolismos en FA no valvular.

Se ha publicado recientemente en JACC un análisis¹ que compara indirectamente los tres anticoagulantes entre sí, usando un comparador común (Warfarina) según el llamado método BUCHER, método aceptado para este tipo de análisis, con los datos derivados de los tres ensayos clínicos en los que estos anticoagulantes fueron evaluados.

El estudio RELY (estudio no ciego donde se comparaba Dabigatrán versus Warfarina) y el estudio ARISTOTLE (doble ciego Apixaban versus Warfarina) incluyeron pacientes con características demográficas similares y con riesgo de embolismo similar (CHADS2 promedio de 2.1).  El estudio Rocket  AF (estudio doble ciego Rivaroxaban vs Warfarina) incluyó pacientes ligeramente mayores con mediana de 73 años, de mayor riesgo embolico (media de CHADS2 3.5), y con una mayor proporción de pacientes con indicación de prevención secundaria. El objetivo primario de eficacia de los tres estudios fue la combinación de ICTUS y Embolismo sistémico.

En cuanto a la seguridad, el objetivo primario en este análisis comparativo fue el definido como sangrado mayor según los criterios de la “International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH)”, salvo en el Rocket AF, que incluía además de los sangrados mayores los sangrados menores clínicamente relevantes.

De un modo global, (empleando para su cálculo la dosis alta de Dabigatrán) los nuevos anticoagulantes se asociaron con menor incidencia de ICTUS o Embolismo sistémico (21%, p<0,001), menos ICTUS (23%, p<0,001) y menos ICTUS hemorrágico (53%, p< 0,001) en comparación con la Warfarina.

En cuanto a la mortalidad global, también fue menor con los nuevos anticoagulantes, (12%, p<0,001).  De modo global también resultaron más seguros según este análisis, con reducción de los sangrados mayores (13%, p<0,001) y de los sangrados intracraneales (51%, p<0,001). Estos datos refuerzan el efecto de clase de estos nuevos fármacos.

En relación a la eficacia de los diferentes anticoagulantes orales, comparando Dabigatrán (150 mg/12h) con Rivaroxabán,  se apreció menor riesgo de Ictus o embolismo periférico  (HR  0,74, IC 95% 0,56-0,97) y de ictus hemorrágico (HR 0,44, IC 95% 0,2-0,96). Entre Dabigatrán a dosis más bajas (110 mg/12h) y Rivaroxabán no se observaron diferencias en cuanto al riesgo de Ictus o embolismo sistémico (HR 1,02, IC 95% 0,79-1,32). No hubo diferencias significativas entre Apixabán y Rivaroxabán en cuanto al riesgo de Ictus o embolismo periférico (HR 0,90, IC 95% 0,71-1,13) ni entre Apixabán y Dabigatrán 150mg/12h (HR 1,22, IC 95% 0,91-1,62),  o 110 mg/12h (HR 1,02, IC 95% 0,79-1,32). No hubo diferencias en el riesgo de ictus isquémico entre los diferentes anticoagulantes entre sí.

En cuanto a la seguridad de los nuevos anticoagulantes no hubo diferencias entre Apixabán y Dabigatrán a dosis bajas en los objetivos de seguridad; comparando Apixaban con Dabigatrán a dosis altas se observó menos riesgo relativo de sangrado mayor en el grupo de Apixabán ( HR 0,74, IC 95% 0,61-0,91), y  menos en comparación con Rivaroxabán  (HR 0,66, IC 95% 0,54-0,81).  Entre Dabigatrán y Rivaroxabán, se observó más riesgo de sangrado mayor y de sangrado intracraneal con este último que con Dabigatrán a dosis bajas (HR 0,77, IC 95% 0,63-0,94), (HR 0,46, IC 95%0,27-0,8).

Este tipo de análisis conlleva una serie de limitaciones inherentes a la hora de interpretar los resultados, lo cual debe realizarse con mucha cautela: diferencias en la población incluída, (ROCKET AF incluía una población de mayor riesgo), con lo que las diferencias observadas entre diferentes tratamientos podrían no ser atribuibles únicamente al fármaco; diferencias en las definiciones de sangrado mayor, diferencias en el diseño de los estudios, (doble ciego, abierto, diferentes definiciones y adjudicaciones de eventos). Para extraer conclusiones más fidedignas lo deseable sería una comparación directa en el marco de un ensayo clínico aleatorizado entre los anticoagulantes. No obstante, el número de pacientes necesarios sería muy alto y con un seguimiento muy prolongado para poder obtener resultados concluyentes.

Con todas estas limitaciones, los autores del estudio concluyen que no se encuentran profundas diferencias entre los tres nuevos anticoagulantes comparados, a la espera de que puedan surgir comparaciones directas entre estos fármacos.  No obstante se aprecian una serie de fuentes de confusión en el análisis, como es la mayor eficacia del Dabigatrán a dosis altas respecto al ribaroxabán, o la incidencia similar entre los tres fármacos de IAM cuando en el estudio RELY se observó más incidencia de IAM en el grupo de dabigatrán  respecto a Warfarina. Este tipo de hallazgos en mi opinión ponen en duda la idoneidad de análisis como el publicado, y, hasta una comparación directa, podría ser más adecuado remitirse a los ensayos clínicos y a las poblaciones estudiadas en los mismos para la elección de un anticoagulante en un determinado contexto clínico.

Autor: Dr Pablo Piñón. Servicio de Cardiología. Complejo Hospitalario Universitario de la Coruña.

Referencia:

1.- Lip GY, Larsen TB, Skjøth F, Rasmussen LH. Indirect comparisons of new oral anticoagulant drugs for efficacy and safety when used for stroke prevention in atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2012; 60:738-46 [Pub Med] [Texto completo]