| SIRIUS. N Engl J Med 2003;349:1315-23 | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Tipo | Ensayo clinico multicéntrico. Durante la randomización se realizó una estratificación por centro y por el antecedente de diabetes mellitus. | ||||||||
| Propósito | En los últimos 20 años, el stent se ha consolidado como procedimiento efectivo y seguro para la revascularización de lesiones coronarias. Sin embargo, el porcentaje de reestenosis continúa siendo elevado, especialmente en determinados grupos de alto riesgo (diabéticos, coronarias de pequeño calibre…), alcanzando hasta más de un 30% en algunos de ellos. En las últimas dos décadas, multiples intentos de reducir la incidencia de reestenosis utilizando agentes farmacológicos han resultado inútiles. El empleo de stent liberadores de farmacos antiproliferativos como el sirolimus se ha demostrado eficaz en la reducción de estos fenómenos en ensayos clinicos sobre pacientes con bajo riesgo de reestenosis. Mediante este estudio se pretende comprobar si esta efectividad se da también en individuos con mayor riesgo de reestenosis . | ||||||||
| Población | Pacientes con historia de angina estable o inestable y datos de isquemia miocárdica, en los que se trató una lesión única de nuevo diagnóstico en un vaso nativo, que produce una estenosis entre un 51% y un 99% y es de una longitud entre 15 y 30 mm mediante estimación visual en la angiografía. | ||||||||
| Exclusiones | IAM reciente (48 h previas); Fracción de eyección de VI menor del 25%; lesión situada en ostium, bifurcación o tronco común izquierdo no protegido; lesión situada en arteria severamente calcificada o con importante componente trombótico; tratamiento de otra lesión durante el mismo procedimiento (ya fuese en la misma arteria o en arterias distintas). | ||||||||
| Definiciones | Reestenosis «binaria»: Estenosis de más del 50% del diámetro luminal en la lesión tratada. Pérdida luminal tardía: Diferencia entre el diámetro luminal inmediatamente posterior a la angioplastia y el medido durante el seguimiento. Se midió el stent y el segmento (incluye 5 mm proximales y distales al stent). | ||||||||
| Tratamiento común | 1) AAS 325 mg/d antes y despues del procedimiento. 2) Clopidogrel 300-375mg en dosis de carga, posteriormente 75 mg/d durante 3 meses. 3) Inhibidores de la GP IIb/IIIa a libre elección del médico. 4) Se administró heparina iv durante el procedimiento. | ||||||||
| Tratamiento en estudio | Grupo 1) Stent liberador de Sirolimus (Rapamicina): contiene 140 mcg de Sirolimus por cm2 en una matriz de polímero que libera el 80 % de la dosis total en el primer mes; Grupo 2) Stent convencional del mismo tipo (Bx Velocity, Cordis). Ambos stents tienen el mismo aspecto externo. Se realizó siempre predilatación con balón. Se podían implantar uno o dos stents de 8mm a 18mm de longitud y con diámetro de 2,5mm, 3,0 mm o 3,5 mm. |
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| Objetivo primario | Fracaso del vaso tratado: Muerte cualquier causa, IAM (con o sin onda Q), necesidad de ravascularización devaso tratado por cirugía o angioplastia, todo ello en los 270 días siguientes al procedimiento índice. Objetivos secundarios: Muerte de cualquier causa, necesidad de revascularización de la lesión tratada (RLT) (por reestenosis u oclusión), trombosis del stent. |
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| Seguimiento | Inicio: entre febrero y agosto de 2001. Seguimiento clínico: Durante la fase hospitalaria y en fase extrahospitalaria a los 30, 90, 180 y 270 días del procedimeinto índice. Coronariografía: Inmediatamente después de la implantación del stent y a los 240 días. IVUS: Al final del procedimiento índice y a los 240 días en un grupo de 250 pacientes consecutivos. |
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| Análisis | El tamaño de la muestra se planeó para obtener una potencia del 80 % para detectar una reducción del 40 % en el objetivo primario a los 270 días, con un 5 % de error alfa (ambas colas). Se excluyeron 43 pacientes por no disponer del stent asignado o encontrar criterios de exclusión. | ||||||||
| Financiación | Cordis, una compañía de Johnson&Johnson | ||||||||
| Grupos | 1) Sirolimus | 2) Convencional | ||
|---|---|---|---|---|
| n | % | n | % | |
| n | 533 | 525 | ||
| Características basales | ||||
| Varones | 389 | 73% | 368 | 70% |
| Diabetes | 133 | 25% | 147 | 28% |
| Hiperlipemia | 389 | 73% | 394 | 75% |
| Hipertensión | 362 | 68% | 357 | 68% |
| Fumador Activo | 96 | 18% | 116 | 22% |
| IAM Previo | 149 | 28% | 173 | 33% |
| Angina de pecho | ||||
| De Ejercicio | 314 | 59% | 310 | 59% |
| De reposo | 123 | 23% | 121 | 23% |
| Inestable | 282 | 53% | 284 | 54% |
| Arteria tratada | ||||
| DA | 235 | 44% | 226 | 43% |
| CD | 160 | 30% | 168 | 32% |
| CX | 133 | 25% | 126 | 24% |
| Enfermedad Multivaso | 219 | 41% | 221 | 42% |
| Tipo de Lesión (AHA-ACC) | ||||
| A | 37 | 7% | 42 | 8% |
| B1 | 181 | 34% | 200 | 38% |
| B2 | 176 | 33% | 179 | 34% |
| C | 139 | 26% | 110 | 21% |
| Media (DE) | Media (DE) | |||
| Edad (años) | 62,1 (11,2) | 62,4 (11,0) | ||
| Diámetro de la lesión (mm) | 2,79 (0,45) | 2,81 (0,49) | ||
| Longitud de la Lesión (mm) | 14,4 (5,8) | 14,4 (5,8) | ||
No hubo diferencias en la técnica del procedimiento entre ambos grupos. Se administraron inhibidores IIb/IIIa al 60 % de los pacientes, la presión máxima del inflado del stent fue de 15 atm. La relación media entre la longitud del stent y de la lesión fue de 1,6 (0,6). Se implantaron una media de 1,4 stents por lesión y se superpusieron 2 stents en un 28 % de los pacientes.
| Grupos | 1) SIROLIMUS | 2) CONVENCIONAL | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| n | 533 | 525 | |||||||
| Resultados Clínicos | n | % | n | % | p | NNT (1/(%F-%P) | RAR (IF-IP) | RR | RRR (IF-IP/IP) |
| Objetivo Primario | 46 | 8,6% | 110 | 21,0% | <0,001 | 8 | -12,3% | 0,41 | 58,8% |
| Eventos Intrahospitalarios | |||||||||
| Muerte | 1 | 0,2% | 0 | 0,0% | |||||
| IAM | 12 | 2,3% | 8 | 1,5% | |||||
| IAM con Onda Q | 2 | 0,4% | 0 | 0,0% | |||||
| IAM no Q | 10 | 1,9% | 8 | 1,5% | |||||
| RLT | 1 | 0,2% | 0 | 0,0% | |||||
| CABG | 0 | 0,0% | 0 | 0,0% | |||||
| ACTP | 1 | 0,2% | 0 | 0,0% | |||||
| Algún evento cardíaco mayor | 13 | 2,4% | 8 | 1,5% | 109 | 0,9% | 1,60 | 60,1% | |
| Eventos Extrahospitalarios | |||||||||
| Muerte | 4 | 0,8% | 3 | 0,6% | 559 | 0,2% | 1,31 | 31,3% | |
| IAM | 3 | 0,6% | 9 | 1,7% | 87 | -1,2% | 0,33 | -67,2% | |
| IAM con Onda Q | 2 | 0,4% | 2 | 0,4% | 0,0% | 0,98 | -1,5% | ||
| IAM no Q | 1 | 0,2% | 7 | 1,3% | 0,04 | 87 | -1,1% | 0,14 | -85,9% |
| RLT | 21 | 3,9% | 87 | 16,6% | <0,001 | 8 | -12,6% | 0,24 | -76,2% |
| CABG | 3 | 0,6% | 8 | 1,5% | 104 | -1,0% | 0,37 | -63,1% | |
| ACTP | 19 | 3,6% | 83 | 15,8% | <0,001 | 8 | -12,2% | 0,23 | -77,5% |
| Algún evento cardíaco mayor | 26 | 4,9% | 93 | 17,7% | <0,001 | 8 | -12,8% | 0,28 | -72,5% |
| Acumulativo a 270 días | |||||||||
| Muerte | 5 | 0,9% | 3 | 0,6% | 273 | 0,4% | 1,64 | 64,2% | |
| IAM | 15 | 2,8% | 17 | 3,2% | 236 | -0,4% | 0,87 | -13,1% | |
| IAM con Onda Q | 4 | 0,8% | 2 | 0,4% | 271 | 0,4% | 1,97 | 97,0% | |
| IAM no Q | 11 | 2,1% | 15 | 2,9% | 126 | -0,8% | 0,72 | -27,8% | |
| Revascularización | 22 | 4,1% | 87 | 16,6% | <0,001 | 8 | -12,4% | 0,25 | -75,1% |
| CABG | 3 | 0,6% | 8 | 1,5% | 104 | -1,0% | 0,37 | -63,1% | |
| ACTP | 20 | 3,8% | 83 | 15,8% | <0,001 | 8 | -12,1% | 0,24 | -76,3% |
| Algún evento cardíaco mayor | 38 | 7,1% | 99 | 18,9% | <0,001 | 9 | -11,7% | 0,38 | -62,2% |
| Trombosis del Stent | 2 | 0,4% | 4 | 0,8% | 259 | -0,4% | 0,49 | -50,8% | |
| Supervivencia libre de revascularización | 91,1% | 78,6% | 8 | 12,5% | 1,16 | 15,9% | |||
| 1) SIROLIMUS | 2) CONVENCIONAL | ||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| n | % | n | % | ||||||
| n | 350 | 86 | 353 | 85 | % sobre el total de pacientes asignados a seguimiento angiográfico | ||||
| Resultados Angiográficos | |||||||||
| En el stent | Media | DE | Media | DE | p | ||||
| Diámetro Luminal Mínimo (mm) | |||||||||
| Antes del procedimiento | 0,98 | 0,40 | 0,97 | 0,38 | 0,68 | ||||
| Tras el Procedimiento | 2,67 | 0,40 | 2,68 | 0,43 | 0,98 | ||||
| A los 240 días | 2,5 | 0,58 | 1,69 | 0,79 | <0,001 | ||||
| Estenosis (% de diámetro luminal) | |||||||||
| Antes del procedimiento | 65 | 12,6 | 65,6 | 12,1 | 0,46 | ||||
| Tras el Procedimiento | 5,4 | 8,2 | 6 | 7,9 | 0,22 | ||||
| A los 240 días | 10,4 | 16,5 | 40,1 | 25,3 | <0,001 | ||||
| Pérdida luminal tardía (mm) | 0,17 | 0,5 | 1 | 0,7 | <0,001 | ||||
| n | % | n | % | ||||||
| Reestenosis «binaria»(% pacientes) | 3,2% | 35,4% | <0,001 | 3 | -32,2% | 0,09 | -91,0% | ||
| En el segmento | Media | DE | Media | DE | p | ||||
| Diámetro Luminal Mínimo (mm) | |||||||||
| Antes del procedimiento | 0,99 | 0,40 | 0,97 | 0,38 | 0,68 | ||||
| Tras el Procedimiento | 2,38 | 0,45 | 2,40 | 0,46 | 0,63 | ||||
| A los 240 días | 2,15 | 0,61 | 1,60 | 0,72 | <0,001 | ||||
| Estenosis (% de diámetro luminal) | |||||||||
| Antes del procedimiento | 65,1 | 12,6 | 65,6 | 12,1 | 0,46 | ||||
| Tras el Procedimiento | 16,1 | 9,7 | 16,2 | 8,5 | 0,8 | ||||
| A los 240 días | 23,6 | 16,4 | 43,2 | 22,4 | <0,001 | ||||
| Pérdida luminal tardía (mm) | 0,24 | 0,5 | 0,81 | 0,7 | <0,001 | ||||
| n | % | n | % | ||||||
| Reestenosis «binaria»(% pacientes) | 8,9% | 36,3% | <0,001 | 4 | -27,4% | 0,25 | -75,5% | ||
La mayor tasa de reestenosis en el segmento que intrastent fue debida a una menor reducción de la pérdida luminal tardía en el segmento. La reestenosis fue mayor en el margen proximal del stent que en el margen distal o en el cuerpo del stent.
| 1) SIROLIMUS | 2) CONVENCIONAL | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| RLT por SUBGRUPOS | % | % | p | ||||
| Varones (n= 753) | 4,4% | 16,6% | < 0.001 | 8 | -12,2% | 0,27 | -73,5% |
| Mujeres (n= 305) | 3,4% | 16,5% | < 0.001 | 8 | -13,1% | 0,21 | -79,4% |
| Diabéticos (n= 279) | 6,9% | 22,3% | < 0.001 | 6 | -15,4% | 0,31 | -69,1% |
| No Diabéticos (n= 779) | 3,2% | 14,3% | < 0.001 | 9 | -11,1% | 0,22 | -77,6% |
| Lesión en DA (n= 462) | 5,1% | 19,8% | < 0.001 | 7 | -14,7% | 0,26 | -74,2% |
| Lesión no en DA (n= 596) | 3,4% | 14,3% | < 0.001 | 9 | -10,9% | 0,24 | -76,2% |
| Vaso < 2,75 mm (n= 522) | 6,3% | 18,7% | < 0.001 | 8 | -12,4% | 0,34 | -66,3% |
| Vaso > 2,75 mm (n= 523) | 1,9% | 14,8% | < 0.001 | 8 | -12,9% | 0,13 | -87,2% |
| Longitud Lesión < 13,5 mm (n= 519) | 3,2% | 16,1% | < 0.001 | 8 | -12,9% | 0,20 | -80,1% |
| Longitud Lesión > 13,5 mm (n= 519) | 5,2% | 17,4% | < 0.001 | 8 | -12,2% | 0,30 | -70,1% |
| Stent superpuestos (n= 344) | 4,5% | 17,7% | < 0.001 | 8 | -13,2% | 0,25 | -74,6% |
| No stent superpuestos (n= 714) | 3,9% | 16,1% | < 0.001 | 8 | -12,2% | 0,24 | -75,8% |
| REESTENOSIS EN EL SEGMENTO | |||||||
| Diabéticos (n= 279) | 17,6% | 50,5% | < 0.001 | 3 | -32,9% | 0,35 | -65,1% |
| Vasos pequeños (media=2,32/2,29 mm) | 18,4% | 42,9% | < 0.001 | 4 | -24,5% | 0,43 | -57,1% |
La reestenosis fue con mas frecuencia difusa (>10 mm) en el stent convencional (58 % vs 13 %, p>0,001). En el análisis multivariado, la presencia de diabetes, diámetro del vaso mas pequeño, longitud mayor de la lesión y asignación a stent convencional fueron predictores independientes de reestenosis y de revascularización de la lesión tratada.
Discusión
En comparación con estudios previos, este incluye a pacientes con condiciones menos «ideales»: mas diabéticos, lesiones mas complejas y mas largas. Sin embargo, se demostró igualmente una menor proliferación neointimal, con un 83% menos de pérdida tardía de diámetro vascular y una reducción del 91% en la tasa de reestenosis intrastent. Clínicamente se aprecia un 77% de reducción en la necesidad de revascularización de la lesión tratada, y hasta un 85% de reducción en la incidencia de IAM no Q, en los pacientes tratados con stent liberador de rapamicina, despues del alta hospitalaria. No se observaron complicaciones angiográficas (p.ej. aneurismas) y la incidencia de eventos clínicos adversos (incluyendo trombosis intrastent) no fue significativamente mayor en los pacientes tratados con el stent liberador de Sirolimus.
Los lugares de mayor incidencia de reestenosis fueron los márgenes del stent, que quedan expuestos al daño del inflado de balón pero no cubiertos por el stent. Los autores recomiendan predilatar y post-dilatar (si es preciso) con balones mas cortos que el stent implantado.
El análisis angiográfico de las lesiones también sugirió una morfología distinta en la reestenosis, siendo ésta de predominio focal en lugar de ser difusa como en el stent convencional, lo que facilita su tratamiento posterior mediante angioplastia con balón.
Tanto los pacientes diabéticos como aquellos con lesiones en vasos pequeños tienen una mayor probabilidad de reestenosis, aunque el stent liberador de Sirolimus produjo una similar reducción relativa en la incidencia de reestenosis en estos subgrupos.
Queda por conocer la eficacia del stent liberador de Sirolimus en pacientes con lesiones en bifurcaciones, oclusiones crónicas, lesiones en injertos venosos, reestenosis post-stent, lesiones en tronco común y enfermedad multivaso. Los hallazgos de un grupo de 45 pacientes seguidos durante 2 años son prometedores, pero la eficacia y seguridad a largo plazo requiere comprobaciones posteriores en un amplio grupo de pacientes.
Dr. Juan García de Lara
Dr. Jose Manuel Vázquez Rodríguez
Servicio de Cardiología. Complejo Hospitalario Universitario Juan Canalejo. A Coruña
Ultima revisión: 17/11/2003
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