Diagnóstico no invasivo del rechazo cardiaco, mediante perfil de expresión génica en el 1º año post-trasplante. Estudio EIMAGE.

El EIMAGE (Early invasive monitoring attenuation through gene expression) es un ensayo clínico de intervención, unicéntrico, randomizado, con 2 brazos paralelos (GEP vs BEM) realizado en el Cedars-Sinai Heart Institute (Los Angeles, CA USA) entre el 2009-2011. El estudio fue iniciado por investigador y esponsorizado por CareDx Inc (Brisbane, California), el fabricante del test AlloMap®. El diseño fue similar al IMAGE trial, salvo que se iniciaba a los 55 días post-TC.

Criterios de Inclusión: Edad  ≥ 18 años y TC en los últimos 2-6 meses (55-185 días), clínicamente estables y FEVI ≥ 50%. Criterios de Exclusión: Cualquier evidencia clínica de disfunción del injerto, RC ≥ 2R en los 2 meses previos, antecedentes de rechazo mediado por anticuerpos (según las guías ISHLT 2004), presencia de anticuerpos específicos de donante, dosis de esteroides ≥ 20 mg/día en el momento de la primera visita del estudio, transfusiones o factores de crecimiento hematopoyético en los 30 días antes o embarazo. 

Procedimientos: Los pacientes se aleatorizaron (1:1) a seguimiento con GEP vs BEM en meses 2 (≥55 días), 3, 4, 5, 6, 8, 10 y 12 post-TC. El umbral para considerar GEP positivo fue ≥30 para pacientes entre 2-6 meses y ≥34 para pacientes después de los 6 meses post-TC.

El Objetivo Primario fue el combinado de primera ocurrencia de muerte/trasplante, RC con compromiso hemodinámico o disfunción del injerto debido a otras causas hasta los 18 meses post-TC. Un objetivo co-primario que exploró la vasculopatía del injerto, incluyó el cambio en el MIT (del ingles “maximal intimal thickness”) por IVUS (ecografía intravascular coronaria) al primer año, como objetivo subrogado de resultados a largo plazo. Objetivos secundarios fueron: FEVI, índice cardiaco y parámetros hemodinámicos a los 18 meses. Se intentó retirada de esteroides en ambos grupos de acuerdo a su práctica habitual.

Resultados: De 133 TC realizados en el periodo del estudio, 60 fueron randomizados tras una media de tiempo post-TC de 53 días vs 50 dias (GEP vs BEM respectivamente (NS). La supervivencia fue 100% en ambos grupos. No hubo diferencias a los 18 meses entre los 2 grupos en FEIVI, índice cardiaco y parámetros hemodinámicos rutinarios. El objetivo combinado fue similar entre ambos grupos (GEP vs BEM; 10% vs 17%, p=0,44). El objetivo co-primario al primer año (en 41 pacientes con IVUS interpretable a 1 año) demostró no diferencia en la media del MIT (0,35  0,36 mm vs 0,36  0,26 mm, p=0,944). Se consiguió retirada de esteroides en ambos grupos (91% vs 95%).
El numero de RC probados por BEM en los primeros 18 meses post-TC no difirió en los dos grupos (GEP vs BEM 3 vs 2; log-rank p=0,31). De los 3 en el  grupo GEP, 1 fue como resultado de GEP elevado y los 2 restantes por compromiso hemodinámico que motivó la realización directa de BEM. Disfunción cardiaca sin RC probado en BEM tampoco fue estadísticamente significativa en ambos grupos, pero si numéricamente (GEP vs BEM 1 vs 4, long-rank p=0,16).

El número de BEMs realizadas y promedio de BEM/paciente en los 18 meses fue diferente en cada grupo (GEP vs BEM: 42 vs 253; 1,4 vs 8,4). Hubo 2 complicaciones relacionadas con las BEMs en el grupo BEM (taquicardia supraventricular y sangrado en el lugar de punción) y ninguna en el grupo GEP. Los pacientes en el grupo GEP mostraron mayor satisfacción con el modo de seguimiento del RC que los del grupo BEM.

Limitaciones: El pequeño tamaño muestral y el reducido nº de endpoints primarios (solo 8 pacientes) impide extraer conclusiones firmes respecto a la no-inferioridad del GEP vs BEM. El GEP no detecta rechazo mediado por anticuerpos, por lo que la BEM permanece como el único método de diagnostico para excluir esta entidad cuando la sospecha es alta. En cuanto a la aplicabilidad cabe destacar que el estudio solo incluyó a pacientes con bajo riesgo de rechazo. Como fortalezas cabe destacar que este estudio exploró la estrategia del IMAGE iniciándose en periodo más precoz post-TC con una metodología correcta.

En resumen, este estudio piloto sugiere que tras 55 días post-TC, la estrategia de diagnostico no invasivo de RC con GEP en sangre periférica parece ser segura y una alternativa válida frente a la BEM para monitorización del RC en pacientes seleccionados (con baja sospecha/riesgo de rechazo). Y se acompaña de una mayor satisfacción por parte de los pacientes. Se necesitan estudios a mayor escala para corroborar esta estrategia.

Referencias: Kobashigawa J, Patel J, Arzabal B, et al. Randomized pilot trial of gene expression profiling versus heart biopsy in the first year after heart transplant: Early invasive monitoring attenuation through gene expression trial (EIMAGE). Circ Heart Fail 2015 online [Pub Med] [Texto completo]

Autor:
Marisa Crespo.