Cangrelor: ¿Alternativa al clopidogrel en el intervencionismo coronario?

Estos agentes están disponibles vía oral y llevan asociadas una serie de limitaciones como su retraso en el inicio de la acción. El Cangrelor es un potente antiagregante intravenoso mediante el bloqueo reversible del receptor de la Adenosina Difosfato (ADP) P2Y12, con un rápido inicio de la acción antiagregante. La vida media es de aproximadamente 3-5 minutos y la función plaquetaria se restituye en la 1ª hora tras el cese de la infusión. Con estas características farmacocinéticas surge el atractivo del empleo de este fármaco en el intervencionismo, con potenciales ventajas en el contexto donde la administración oral y la absorción está dificultada o impedida, como en el caso de pacientes con vómitos o en ventilación mecánica. Este fármaco se testó en el intervencionismo en los ensayos clínicos CHAMPION PLATFORM frente a placebo y CHAMPION PCI comparado con clopidogrel. Estos ensayos fueron interrumpidos prematuramente tras un análisis interno al preveer que no demostraría beneficio en cuanto al objetivo primario. No obstante, de estos estudios surgieron hipótesis, al observarse reducción significativa en el riesgo de trombosis del stent en la rama de cangrelor, sin aumento de los sangrados.

El estudio Champion Phoenix, recientemente comunicado en el congreso del American College of Cardiology 2013 celebrado en San Francisco, y publicado en NEJM1, fue diseñado para evaluar la reducción en las complicaciones isquémicas en pacientes sometidos a intervencionismo coronario percutáneo (ICP).

Se randomizaron un total de 11145 pacientes, de los cuales 203 pacientes o no recibieron la droga en estudio o bien no se sometieron a intervencionismo, por lo que se incluyeron finalmente en el estudio para el análisis del objetivo primario de eficacia 10942 pacientes (análisis por intención de tratar modificado). Se randomizaron en dos brazos de tratamiento; uno consistente en recibir cangrelor, administrado como un bolo de 30 μ por kg seguido de una infusión de 4 μ /Kg/min durante al menos dos horas o durante la duración del procedimiento entero si se prolongaba más allá de dos horas, seguido de dosis de carga de clopidogrel al finalizar la infusión; el otro brazo de tratamiento consistía en administración de clopidogrel, 600 mg o 300 mg a discreción del investigador, antes de la ICP. Se recomendaba la administración a todos los pacientes de aspirina concomitantemente (75-325 mg). El anticoagulante durante el intervencionismo también era a elección del investigador, y se permitía el uso de inhibidores de la glicoproteína IIb-IIIa como rescate durante la ICP.

El evento primario se definió como muerte, infarto de miocardio (IAM) no fatal, revascularización guiada por isquemia o trombosis en las primeras 48 horas tras la randomizacion. Objetivo secundario se definió como la trombosis del stent a las 48 horas.

Como objetivo de seguridad se evaluaron los sagrados severos no relacionados con cirugía coronaria a las 48 horas según las definiciones GUSTO.

La edad media fue de 64 años, y el 18,2% de los pacientes presentaba un Sindrome Coronario Agudo Con Elevacion del segmento ST (SCACEST). El 56% de los pacientes incluidos presentaba angina crónica estable. La mediana de tiempo entre el ingreso y la ICP fue de 4,4 horas (rango intercuartilico 1,9-21horas). En el 25% de los pacientes la dosis de clopidogrel recibida era de 300 mg, y se implantaron stents fármacoactivos en el 55% de los casos.
La incidencia del evento primario resultó significativamente reducida en el grupo de Cangrelor, 4,7% vs 5,9%, OR 0,78, IC95% 0,66-0,93; p=0,005). A 30 días, se mantenían las diferencias significativas entre los dos grupos en cuanto al evento primario, 6.0% vs. 7.0%; OR, 0.85; 95% IC, 0.73 a 0.99; p= 0.03).

La incidencia de trombosis del stent en las 48 horas fue menor en el grupo de tratamiento con cangrelor (0.8% vs. 1.4%; OR, 0.62; 95% IC, 0.43- 0.90; p = 0.01), y se mantenía a los 30 días (1.3% vs. 1.9%; OR, 0.68; 95% CI, 0.50 a 0.92; p = 0.01), si bien no hubo diferencias en cuanto a la trombosis definitiva (0.2% con Cangrelor vs 0,4% en el grupo de clopidogrel, p =0,09).

En cuanto a los sangrados, no hubo diferencias entre ambos grupos, 0.16% en el grupo de Cangrelor frente a 0.11% en el grupo de Clopidogrel (OR 1.50; 95% CI, 0.53 a 4.22; p = 0.44). No hubo diferencias en cuanto al beneficio del cangrelor respecto al objetivo primario comparando las dosis de carga recibida de 600 mg y de 300 mg de clopidogrel.

En este estudio hay algunos puntos que conviene resaltar; por una parte, el clopidogrel se administró en una importante proporción de pacientes con dosis de carga 300 mg, cuando en algún sustrato de pacientes la dosis de carga de 600 mg parece reducir las complicaciones isquémicas; por otro lado, en el 37% de los pacientes se administró en el momento del intervencionismo o después, con la limitación que eso supone para el inicio de su efecto antiagregante. En el resto de los pacientes no se aporta información acerca del tiempo entre administración de clopidogrel y el intervencionismo, por lo que se desconoce si el nivel de anti agregación con clopidogrel era óptimo.

En la actualidad, para los SCA las guías de práctica clínica Europeas y Americanas recomiendan antagonistas ADP más potentes que el clopidogrel, como el prasugrel o el ticagrelor, con beneficio en la reducción de eventos isquémicos en comparación con clopidogrel en pacientes sometidos a ICP. Estos agentes son de administración oral, con efecto antiagregante de inicio a la hora tras la administración y de duración prolongada tras su cese, desventajas potenciales frente a cangrelor. Cangrelor actúa con mucha celeridad y tiene efectos rápidamente reversibles, de interés en casos de sangrado o casos referidos a cirugía. Habrá que esperar a disponer de datos comparativos entre estos tratamientos.
Respecto al beneficio clínico del cangrelor en relación a los IAM periprocedimiento, se debe tener en cuenta que es un evento de controvertida relevancia clínica por una parte, y con ciertas dificultades diagnósticas, por otra, especialmente cuando el tiempo entre evento índice e intervencionismo es corto, y en este caso, la mediana entre el ingreso y el intervencionismo fue de 4,4 horas. Diferenciar entre IAM periprocedimiento o IAM previo a randomizacion se hace especialmente difícil en este contexto, ya que muchos de los pacientes no dispondrían aun de dos determinaciones de marcadores de daño miocardico.

Donde situar el cangrelor dentro de los diferentes tratamientos disponibles en los pacientes sometidos a intervencionismo no es una cuestión que este ensayo clínico parezca resolver, y no parece que los resultados de este estudio vayan a variar la práctica clínica habitual de forma generalizada en estos pacientes sometidos a PCI, como se señala en la editorial que acompaña al estudio. No obstante, el cangrelor debido a sus propiedades farmacocinéticas y, con los resultados de este ensayo clínico CHAMPION PHOENIX, puede resultar de utilidad en algún grupo específico de pacientes como alternativa al clopidogrel, como los pacientes con angina crónica estable, en los que el beneficio del pretratamiento con clopidogrel es controvertido, y no se conoce todavía la anatomía coronaria y podrían ser derivados a cirugía de revascularización.

Referencia:

1.- Bhatt DL, Stone GW, Mahaffey KW, et al. Effect of platelet inhibition with cangrelor during PCI on ischemic events. N Engl J Med 2013; DOI:10.1056/NEJMoa1300815. [Pub Med] [Texto completo]