| SEAS. N Engl J Med 2008;359:1343-56 | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Importancia | Es el primer estudio que testa la asociación de simvastatina y ezetimibe sobre la progresión de la estenosis aórtica y sus eventos relacionados. | ||||||||
| Propósito | La estenosis aórtica (EA) es la enfermedad valvular sintomática más frecuente en nuestro medio con una prevalencia entre 3 y 5 % en pacientes > 75 años. Actualmente sabemos que en la patogenia de esta enfermedad actúan diversos mecanismos inflamatorios con gran parecido a aquéllos implicados en la patogenia de la aterotrombosis. Estos hallazgos llevaron a postular que ciertos tratamientos que se han mostrado beneficisos reduciendo las manifestaciones de la aterosclerosis, como el tratamiento hipolipemiante, podría tener un efecto positivo en la EA, reduciendo su progresión y así los eventos clínicos relacionados con ella. El propósito de este estudio es investigar los efectos del tratamiento combinado con simvastatina y ezetimibe en los parámetros clínicos y ecocardiográficos de pacientes con EA leve-moderada y sin otra indicación para tratamiento hipolipemiante. | ||||||||
| Tipo | Estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos y multicéntrico, realizado en 173 hospitales. La aleatorización fue realizada por bloques. | ||||||||
| Población | Hombres y mujeres entre 45 y 85 años que presentan una EA leve-moderada (definida como una velocidad pico aórtica entre 2.5 y 4 m/s) y asintomáticos. | ||||||||
| Exclusiones | Síntomas o diagnóstico previo de enfermedad coronaria, enfermedad vascular arterial periférica, enfermedad cerebrovascular, diabetes mellitus o necesidad de tratamiento hipolipemiante por otro motivo. | ||||||||
| Tratamiento en estudio | Grupo 1: Simvastatina 40 mg/24 horas + Ezetimibe 10 mg/24 horas. Grupo 2: Placebo. |
||||||||
| Tratamiento común | Tratamientos cardiovasculares recibidos por los pacientes teniendo en cuenta las exclusiones del estudio. De forma abierta se podían administrar 40 mg de simvastatina o la dosis equipotente de otro hipolipemiante según el criterio del médico a cargo del paciente, aunque tanto el médico como el paciente permanecían ciegos al grupo asignado previamente. Previo a la randomización los pacientes recibieron 4 semanas de tratamiento con placebo y se les recomendó seguir una dieta hipolipemiante de acuerdo con las recomenaciones del NCEP. | ||||||||
| Objetivo primario | Objetivo compuesto de eventos cardiovasculares mayores: muerte cardiovascular, recambio valvular aórtico, insuficiencia cardiaca atribuida a la EA, IAM no fatal, ingreso por angina inestable, cirugía de by-pass coronario, intervencionismo coronario percutáneo e ictus no hemorrágico. | ||||||||
| Objetivos secundarios | Eventos relacionados con la EA (recambio valvular, insuficiencia cardiaca o muerte cardiovascular) y eventos isquémicos (muerte cardiovascular, IAM no fatal, ingreso por angina inestable, cirugía de by-pass coronario, intervencionismo coronario o ictus no hemorrágico). Otros objetivos secundarios fueron la progresión ecocardiográfica de la EA y la seguridad de los fármacos en estudio. | ||||||||
| Análisis | Por intención de tratar. Seguimiento: mediana 52.2 meses, máximo 5.5 años. | ||||||||
| Financiación | Laboratorios Merck y Shering-Plough | ||||||||
| CARACTERÍSTICAS BASALES | |||||||||
| Grupos |
1) SIMVASTATINA+EZETIMIBE
|
2) PLACEBO
|
|||||||
|
n
|
%
|
n
|
%
|
||||||
| n |
944
|
929
|
|||||||
| Sexo (femenino) |
363
|
38,5%
|
360
|
38,8%
|
|||||
| Raza blanca |
940
|
99,6%
|
928
|
99,9%
|
|||||
| HTA |
489
|
51,8%
|
476
|
51,2%
|
|||||
| Fumador (actual) |
189
|
20,0%
|
171
|
18.4%
|
|||||
| Fibrilación auricular |
87
|
9,2%
|
90
|
9,7%
|
|||||
| Boqueo AV |
21
|
2,2%
|
23
|
2,5%
|
|||||
| Hiperplasia benigna de próstata |
74
|
12,7%
|
63
|
11,1%
|
|||||
| Neoplasia (benigna, maligna, no especificada) |
79
|
8,4%
|
103
|
11,1%
|
|||||
| Tratamiento | |||||||||
| IECAs |
139
|
14,7%
|
149
|
16,0%
|
|||||
| ARA II |
95
|
10,1%
|
98
|
10,5%
|
|||||
| Antagonistas del calcio |
157
|
16,6%
|
160
|
17,2%
|
|||||
| Beta-bloqueantes |
242
|
25,6%
|
268
|
28,8%
|
|||||
| Aspirina u otros antiplaquetarios |
236
|
25,0%
|
260
|
28,0%
|
|||||
| Anticoagulantes |
58
|
6,1%
|
49
|
5,3%
|
|||||
| Diuréticos (incluye espironolactona) |
209
|
22,1%
|
229
|
24,7%
|
|||||
| Glucósidos digitálicos |
28
|
3,0%
|
22
|
2,4%
|
|||||
| Válvula aórtica bicúspide |
38,0
|
5,0%
|
47,0
|
6,3%
|
|||||
|
Media
|
DS
|
Media
|
DS
|
||||||
| Edad (años) |
67,7
|
9,4
|
67,4
|
9,7
|
|||||
| Indice de masa corporal (kg/m2) |
26,9
|
4,3
|
26,8
|
4,3
|
|||||
| PA sistólica (mm Hg) |
145,6
|
20,4
|
144,0
|
20,0
|
|||||
| PA diastólica (mm Hg) |
82,0
|
10,6
|
82,0
|
10,0
|
|||||
| Glucosa (mg/dL) |
96,3
|
14,7
|
96,2
|
15,5
|
|||||
| Creatinina (mg/dL) |
1,1
|
0,2
|
1,1
|
0,2
|
|||||
| Filtrado glomerular estimado (ml/min/1,73m2) |
68,5
|
12,6
|
68,2
|
12,0
|
|||||
| Lípidos | |||||||||
| Colesterol | |||||||||
| Total-mg/dL |
223,0
|
40,0
|
221,0
|
38,0
|
|||||
| LDL-mg/dL |
140,0
|
36,0
|
139,0
|
35,0
|
|||||
| HDL-mg/dL |
58,0
|
17,0
|
58,0
|
17,0
|
|||||
| Colesterol total/colesterol HDL |
4,1
|
1,2
|
4,1
|
1,4
|
|||||
| No-HDL colesterol-mg/dL |
165,0
|
39,0
|
164,0
|
38,0
|
|||||
| Triglicéridos-mg/dL |
126,0
|
63,0
|
126,0
|
60,0
|
|||||
| Apo B-mg/dL |
132,0
|
28,0
|
130,0
|
28,0
|
|||||
| Medidas ecocardiográficas | |||||||||
| Velocidad aórtica pico-m/s |
3,1
|
0,6
|
3,1
|
0,5
|
|||||
| Gradiente aórtico-mmHg | |||||||||
| Pico- mmHg |
39,3
|
13,9
|
39,6
|
13,8
|
|||||
| Medio-mm Hg |
22,7
|
8,8
|
23,0
|
8,7
|
|||||
| Válvula aórtica | |||||||||
| Área-cm2 |
1,3
|
0,5
|
1,3
|
0,5
|
|||||
| Área indexada-cm2/m2 |
0,7
|
0,2
|
0,7
|
0,2
|
|||||
| Masa ventricular izquierda-g |
194,1
|
66,8
|
194,5
|
69,4
|
|||||
| Fracción de eyección del ventrículo izquierdo-% |
67,0
|
6,0
|
66,0
|
7,0
|
|||||
| Colesterol LDL al final del estudio-mg/dL |
53,0
|
23,0
|
139,0
|
35,0
|
|||||
|
Mediana
|
Rango intercuartílico
|
Mediana
|
Rango Intercuartílico
|
||||||
| Proteína C reactiva-alta sensibilidad (mg/L) |
2,1
|
0,9-4,1
|
2,2
|
0,9-4,9
|
|||||
| OBJETIVOS PRIMARIO Y SECUNDARIO PREESPECIFICADOS Y MUERTE | |||||||||
| Grupos |
1) SIMVASTATINA+EZETIMIBE
|
2) PLACEBO
|
|||||||
|
n
|
%
|
n
|
%
|
HR
|
IC 95 %
|
p
|
NNT/D(1/(%F-%P) |
RA (IF-IP)
|
|
| n |
944
|
929
|
|||||||
| Objetivo primario |
333
|
35,3%
|
355
|
38,2%
|
0,96
|
(0,83–1,12)
|
0,59
|
34
|
-2,9%
|
| Muerte cardiovascular |
47
|
5,0%
|
56
|
6,0%
|
0,83
|
(0,56–1,22)
|
0,34
|
100
|
-1,0%
|
| RVAo |
267
|
28,3%
|
278
|
29,9%
|
1
|
(0,84–1,18)
|
0,97
|
62
|
-1,6%
|
| ICC resultado de progresión de EA |
25
|
2,6%
|
23
|
2,5%
|
1,09
|
(0,62–1,92)
|
0,77
|
1000
|
0,1%
|
| IAM no fatal |
17
|
1,8%
|
26
|
2,8%
|
0,64
|
(0,35–1,92)
|
0,15
|
100
|
-1,0%
|
| CABG |
69
|
7,3%
|
100
|
10,8%
|
0,68
|
(0,5–0,93)
|
0,02
|
29
|
-3,5%
|
| ICP |
8
|
0,8%
|
17
|
1,8%
|
0,46
|
(0,2–1,06)
|
NA
|
100
|
-1,0%
|
| Hospitalización por angina inestable |
5
|
0,5%
|
8
|
0,9%
|
0,61
|
(0,2–1,86)
|
NA
|
250
|
-0,4%
|
| Ictus no hemorrágico |
33
|
3,5%
|
29
|
3,1%
|
1,12
|
(0,68–1,85)
|
0,65
|
250
|
0,4%
|
| Objetivos secundarios | |||||||||
| Eventos relacionados con la valvulopatía |
308
|
32,6%
|
326
|
35,1%
|
0,97
|
(0,83-1,14)
|
0,73
|
40
|
-2,5%
|
| RVAo |
267
|
28,3%
|
278
|
29,9%
|
1
|
(0,84-1,18)
|
0,97
|
62
|
-1,6%
|
| ICC resultado de progresión de EA |
25
|
2,6%
|
23
|
2,5%
|
1,09
|
(0,62-1,92)
|
0,77
|
1000
|
0,1%
|
| Muerte cardiovascular |
47
|
5,0%
|
56
|
6,0%
|
0,83
|
(0,56-1,22)
|
0,34
|
100
|
-1,0%
|
| Eventos isquémicos |
148
|
15,7%
|
187
|
20,1%
|
0,78
|
(0,63-0,97)
|
0,02
|
23
|
-4,4%
|
| IAM no fatal |
17
|
1,8%
|
26
|
2,8%
|
0,64
|
(0,35-1,17)
|
0,15
|
100
|
-1,0%
|
| CABG |
69
|
7,3%
|
100
|
10,8%
|
0,68
|
(0,50-0,93)
|
0,02
|
29
|
-3,5%
|
| ICP |
8
|
0,8%
|
17
|
1,8%
|
0,46
|
(0,20-1,06)
|
NA
|
100
|
-1,0%
|
| Hospitalización por angina inestable |
5
|
0,5%
|
8
|
0,9%
|
0,61
|
(0,20-1,86)
|
NA
|
250
|
-0,4%
|
| Ictus no hemorrágico |
33
|
3,5%
|
29
|
3,1%
|
1,12
|
(0,68-1,85)
|
0,65
|
250
|
0,4%
|
| Muerte cardiovascular |
47
|
5,0%
|
56
|
6,0%
|
0,83
|
(0,56-1,22)
|
0,34
|
100
|
-1,0%
|
| Muerte | |||||||||
| De cualquier causa |
105
|
11,1%
|
100
|
10,8%
|
1,04
|
(0,79-1,36)
|
0,80
|
333
|
0,3%
|
| De causa cardiovascular |
47
|
5,0%
|
56
|
6,0%
|
0,83
|
(0,56-1,22)
|
0,34
|
100
|
-1,0%
|
| IAM |
5
|
0,5%
|
10
|
1,1%
|
0,49
|
(0,17-1,42)
|
167
|
-0,6%
|
|
| Ictus |
5
|
0,5%
|
6
|
0,6%
|
0,82
|
(0,25-2,7)
|
1000
|
-0,1%
|
|
| Muerte súbita |
20
|
2,1%
|
20
|
2,2%
|
0,99
|
(0,53-1,83)
|
1000
|
-0,1%
|
|
| Perioperatoria de CABG |
7
|
0,7%
|
7
|
0,8%
|
0,99
|
(0,35-2,83)
|
1000
|
-0,1%
|
|
| ICC |
6
|
0,6%
|
5
|
0,5%
|
1,21
|
(0,37-3,95)
|
1000
|
0,1%
|
|
| Otras |
4
|
0,4%
|
8
|
0,9%
|
0,49
|
(0,15-1,63)
|
200
|
-0,5%
|
|
| De causa no cardiovascular |
56
|
5,9%
|
44
|
4,7%
|
1,26
|
(0,85-1,86)
|
0,26
|
83
|
1,2%
|
| Cancer |
39
|
4,1%
|
23
|
2,5%
|
1,67
|
(1-2,79)
|
0,05
|
63
|
1,6%
|
| Infección |
7
|
0,7%
|
14
|
1,5%
|
0,5
|
(0,2-1,23)
|
125
|
-0,8%
|
|
| Violencia o accidente |
3
|
0,3%
|
1
|
0,1%
|
2,95
|
(0,31-28,4)
|
500
|
0,2%
|
|
| Otras |
7
|
0,7%
|
6
|
0,6%
|
1,15
|
(0,39-3,42)
|
1000
|
0,1%
|
|
| No clasificada |
2
|
0,2%
|
0
|
0,0%
|
500
|
0,2%
|
|||
| PROGRESIÓN ECOCARDIOGRÁFICA | |||||||||
|
Media
|
SD
|
Media
|
SD
|
||||||
| Gradiente medio aórtico fin estudio-mmHg |
34,00
|
15,10
|
34,40
|
14,90
|
|||||
| Velocidad aórtica pico-m/s |
3,69
|
0,78
|
3,71
|
0,76
|
|||||
| Incremento de velocidad pico |
0,61
|
0,59
|
0,62
|
0,61
|
|||||
| Incremento de velocidad pico/año |
0,15
|
0,01
|
0,16
|
0,00
|
|||||
| Incremento de gradiente medio/año |
2,70
|
0,10
|
2,80
|
0,10
|
|||||
| Reducción AVA/año (cm2/año) |
0,03
|
0,01
|
0,03
|
0,01
|
|||||
| EFECTOS ADVERSOS | |||||||||
| Grupos |
1) SIMVASTATINA+EZETIMIBE
|
2) PLACEBO
|
|||||||
|
n
|
%
|
n
|
%
|
p
|
|||||
| n |
943
|
929
|
|||||||
| Clínicos | |||||||||
| Cuaquier evento |
854
|
90,6%
|
852
|
91,7%
|
|||||
| Cualquier evento grave |
468
|
49,6%
|
463
|
49,8%
|
|||||
| Cancer incidente |
105
|
11,1%
|
70
|
7,5%
|
0,01
|
||||
| Cancer recurrente |
3
|
0,3%
|
5
|
0,5%
|
|||||
| Cancer nuevo |
102
|
10,8%
|
65
|
7,0%
|
0,01
|
||||
| Cancer nuevo tras ezetimibe |
101
|
10,7%
|
65
|
7,0%
|
0,01
|
||||
| Eventos atribuidos al tratamiento del estudio | |||||||||
| Cualquira |
134
|
14,2%
|
110
|
11,8%
|
|||||
| Graves |
5
|
0,5%
|
3
|
0,3%
|
|||||
| Evento que requirió discontinuar el tratamiento | |||||||||
| Cualquiera |
144
|
15,3%
|
122
|
13,1%
|
|||||
| Atribuido al tratamiento |
46
|
4,9%
|
29
|
3,1%
|
|||||
| Eventos graves que obligaron a parar tratamiento | |||||||||
| Cualquiera |
77
|
8,2%
|
79
|
8,5%
|
|
||||
| Atribuido al tratamiento |
2
|
0,2%
|
1
|
0,1%
|
|
||||
| Afectación musculoesquelética |
165
|
17,5%
|
181
|
19,5%
|
0,28
|
||||
| Hepatitis |
5
|
0,5%
|
6
|
0,6%
|
0,77
|
||||
| Eventos gastrointestinales |
308
|
32,7%
|
281
|
30,2%
|
0,27
|
||||
| Eventos en relación con vesícula biliar |
10
|
1,1%
|
11
|
1,2%
|
0,83
|
||||
| Reacción alérgica o rash |
104
|
11,0%
|
102
|
11,0%
|
1
|
||||
| Hallazgos de laboratorio |
|
|
|
|
|
||||
| Creatin kinasa
|
|||||||||
| >10 veces valor normal sin sintomas musculares |
2
|
0,2%
|
2
|
0,2%
|
1
|
||||
| >10 veces valor normal con sintomas musculares |
0
|
|
0
|
|
NA
|
||||
| >10 veces valor normal con sintomas musculares y relacionados con el tratamiento |
0
|
|
0
|
|
NA
|
||||
| Enzimas hepáticas
|
|||||||||
| ALT o AST ≥3 veces el valor normal (consecutivas) |
16
|
1,7%
|
5
|
0,5%
|
0,03
|
||||
| INCIDENCIA DE CÁNCER | |||||||||
| Grupos |
1) SIMVASTATINA+EZETIMIBE
|
2) PLACEBO
|
|||||||
|
n
|
%
|
n
|
%
|
p
|
|||||
| n |
943
|
929
|
|||||||
| Cualquier cáncer |
105
|
11,1%
|
70
|
7,5%
|
0,01
|
||||
| Cualquier cáncer excluyendo el recurrente |
102
|
10,8%
|
65
|
7,0%
|
0,01
|
||||
| Labio, boca, faringe o esófago |
1
|
0,1%
|
1
|
0,1%
|
1
|
||||
| Estómago |
5
|
0,5%
|
1
|
0,1%
|
0,23
|
||||
| Intestino grueso o delgado |
9
|
1,0%
|
8
|
0,9%
|
1
|
||||
| Páncreas |
4
|
0,4%
|
1
|
0,1%
|
0,38
|
||||
| Hígado, vesícula o ductos biliares |
2
|
0,2%
|
3
|
0,3%
|
1
|
||||
| Pulmón |
7
|
0,7%
|
10
|
1,1%
|
0,6
|
||||
| Otros órganos respiratorios |
1
|
0,1%
|
0
|
0,0%
|
1
|
||||
| Piel |
18
|
1,9%
|
8
|
0,9%
|
0,08
|
||||
| Mama |
8
|
0,8%
|
5
|
0,5%
|
0,6
|
||||
| Próstata |
21
|
2,2%
|
13
|
1,4%
|
0,24
|
||||
| Riñón |
2
|
0,2%
|
2
|
0,2%
|
1
|
||||
| Vejiga |
7
|
0,7%
|
7
|
0,8%
|
1
|
||||
| Genitales |
4
|
0,4%
|
4
|
0,4%
|
1
|
||||
| Hematológicos |
7
|
0,7%
|
5
|
0,5%
|
0,79
|
||||
| Otros sitios conocidos |
3
|
0,3%
|
1
|
0,1%
|
0,63
|
||||
| No especificados |
9
|
1,0%
|
6
|
0,6%
|
0,63
|
||||
|
Discusión
|
El tratamiento combinado con simvastatina y ezetimibe consiguió una reducción del 50% en los niveles de colesterol LDL comparado con placebo, a pesar de lo cual no se observó ningún efecto en la progresión de la estenosis aórtica ni en el objetivo primario compuesto. La ausencia de efecto en esta valvulopatía concuerda con la observada en el estudio SALTIRE previamente publicado. Dado que este estudio no incluía a pacientes de alto riesgo, este factor podría explicar la baja tasa de progresión observada y así el nulo efecto del tratamiento en esta variable. Otras posibles causas postuladas por los investigadores son que la administración haya sido realizada en un estadío ya avanzado de la enfermedad o que los niveles de LDL sean un mero marcador de progresión de estenosis aórtica y no un elemento patogénico. El tratamiento con simvastatina y ezetimibe mostró una reducción significativa de los eventos isquémicos, fundamentalmente debido a una reducción de la incidencia de CABG, sugiriendo un efecto beneficioso sobre la enfermedad coronaria (puesto que la mayoría de los RVAo se realizaron junto con CABG). En este estudio se encontró un aumento significativo del número de cánceres en el grupo asignado al tratamiento en estudio. La terapia prolongada con estatinas no se ha asociado con un incremento significativo de los casos de cáncer, pero este hallazgo ha sido estudiado de forma menos extensa en los ensayos con ezetimibe. A pesar de que la diferencia de incidencias en el número de casos de esta enfermedad puede ser debida al azar, esta cuestión requiere un estudio más pormenorizado en siguientes ensayos. En el mismo número del NEJM se publica el resultado de más de 20.000 pacientes en estudios de la combinación de Ezetimibe y Simvastatina, la mitad en el grupo de tratamiento activo, y no se observa una mayor incidencia de cáncer (ver enlace adjunto). |
||||||||
Dr. Rodrigo Estévez Loureiro Ultima revisión: 27/10/2008
Dr. Jose Manuel Vázquez Rodríguez
Enlace a Revisión Ezetimibe y Cáncer. Peto et al.