| SAVE. N Engl J Med 1992; 327: 669-77 | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Propósito | La dilatación y disfunción VI son predictores de mortalidad tras un IAM. En modelos animales se había observado que en la fase post-IAM tenía lugar un aumento en el volumen telediastólico del VI y un incremento de las presiones de llenado, dando lugar a una dilatación (remodelado) progresiva del miocardio viable residual y a un deterioro de la función ventricular. Varios estudios clínicos habían confirmado la naturaleza progresiva de la dilatación y disfunción ventricular izquierda tras un IAM, y se había señalado asimismo que la administración de un IECA (captopril) atenuaba la dilatación ventricular y el remodelado. El estudio SAVE fue diseñado sobre la evidencia de dichos estudios experimentales y clínicos para probar la hipótesis de que la administración de captopril a largo plazo a los supervivientes de un IAM que tenían disfunción ventricular izquierda pero no insuficiencia cardiaca manifiesta podría reducir la mortalidad y morbilidad asi como atenuar el deterioro de la función cardiaca | ||||||||
| Tipo | Ensayo clínico multicéntrico (112 hospitales de USA y Canadá), doble ciego, randomizado y controlado con placebo. Los pacientes fueron incluidos entre el 27 de enero de 1987 y el 28 de enero de 1990. | ||||||||
| Población* | Pacientes entre 21 y 80 años supervivientes a los 3 primeros días tras un IAM y reclutados antes del decimosexto día tras el evento, con disfunción ventricular izquierda (FEVI menor o igual a 40 %) sin datos clínicos manifiestos de fallo cardiaco ni síntomas de isquemia miocárdica | ||||||||
| Exclusiones | Imposibilidad para la randomización en los 16 días siguientes al IAM, contraindicaciones relativas al uso de IECAs, necesidad de un IECA para el tratamiento de una insuficiencia cardiaca congestiva sintomática o HTA, creatinina sérica > 2,5 mg/dL, otras condiciones que limitasen la supervivencia, negativa o imposibilidad para participar en un ensayo clínico a largo plazo, evolución inestable tras el IAM. En caso de indicarse, la revascularización coronaria debía realizarse antes de incluir al paciente. A todos los pacientes que no presentaban criterios de exclusión se les administró previamente a la randomización una dosis de prueba de 6,25 mg de captopril, excluyéndose a 3 pacientes por molestias isquémicas y a 16 por hipotensión sintomática. | ||||||||
| Definiciones | Disfunción ventricular izquierda: FEVI < 40% medida mediante ventriculografía isotópica. Morbilidad cardiovascular: desarrollo de ICC severa refractaria a tto con diuréticos y digoxina que precisó tto con IECAs u hospitalización, o recurrencia de IAM fatal o no fatal. Mortalidad Cardiovascular: incluye a los pacientes trasplantados. Fallo cardíaco severo: necesidad de tratamiento con IECA de forma abierta o necesidad de ingreso hospitalario para tratarlo. | ||||||||
| Tratamiento común | Se dejó a criterio del médico del paciente excepto IECA y en lo referente al tratamiento en estudio | ||||||||
| Tratamiento en estudio | Grupo 1) Captopril a una dosis inicial de 12,5 mg 3 veces al día, aunque se podían administrar 6,25 mg a los pacientes que habían experimentado reducciones importantes aunque asintomáticas de la TA con la dosis de prueba. La dosis objetivo fue de 25 mg 3 veces al día al final de la fase hospitalaria; esta dosis era gradualmente incrementada hasta un máximo de 50 mg 3 veces al día a menos que el paciente o el médico atribuyese algún efecto adverso a la medicación en estudio Grupo 2) Placebo. |
||||||||
| Objetivos | Mortalidad total, mortalidad de causa cardiovascular, mortalidad combinada con un descenso en la FEVI de al menos 9 % al final del estudio, morbilidad cardiovascular, fallo cardiaco severo que precisó tto con IECAs, hospitalización por fallo cardiaco y combinado de mortalidad y morbilidad cardiovascular. | ||||||||
| Analisis | Por intención de tratar. El seguimiento mínimo fue de 2 años, con una media de 42 meses, y finalizó el 31 de enero de 1992. | ||||||||
| CARACTERÍSTICAS BASALES | ||||
|---|---|---|---|---|
| Grupos | 1) CAPTOPRIL | 2) PLACEBO | ||
 |
n | % | n | % |
| n | 1115 | |
1116 | |
| Edad >70 años | |
15,0% | |
15,0% |
| Varones | |
82,0% | |
83,0% |
| Historia clínica | |
|
|
|
| IAM previo | |
36,0% | |
35,0% |
| Diabetes mellitus | |
21,0% | |
23,0% |
| HTA | |
44,0% | |
42,0% |
| Tabaquismo | |
53,0% | |
53,0% |
| Eventos entre IAM e inclusión | ||||
| Killip I | |
60,0% | |
59,0% |
| Trombolíticos | |
34,0% | |
32,0% |
| Cateterismo cardiaco | |
57,0% | |
54,0% |
| ACTP | |
17,0% | |
17,0% |
| CABG | |
10,0% | |
8,0% |
| Tipo y localización del IAM | ||||
| Con onda Q anterolateral | |
56,0% | |
54,0% |
| Con onda Q inferoposterior | |
18,0% | |
17,0% |
| Ambos | |
11,0% | |
12,0% |
| No Q | |
10,0% | |
10,0% |
| Otros | |
5,0% | |
7,0% |
| Medicación (al inicio) | ||||
| Antiarrítmicos | |
14,0% | |
11,0% |
| Anticoagulantes | |
28,0% | |
28,0% |
| Aspirina | |
59,0% | |
59,0% |
| Otros agentes antiagregantes | |
14,0% | |
14,0% |
| Beta-bloqueantes | |
35,0% | |
36,0% |
| Calcio-antagonistas | |
42,0% | |
42,0% |
| Digoxina | |
25,0% | |
27,0% |
| Diuréticos | |
35,0% | |
35,0% |
| Nitratos | |
50,0% | |
53,0% |
|
media | media | ||
| Edad | 59,3 | 59,5 | ||
| IAM – randomización (dias) | 11 | 11 | ||
| FE (radionúclidos) | 31 | 31 | ||
| Presión arterial | ||||
| Sistólica | 112 | 113 | ||
| Diastólica | 70 | 70 | ||
| Frecuencia cardiaca (lpm) | 78 | 78 | ||
| RESULTADOS | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Grupos | 1) CAPTOPRIL | 2) PLACEBO | |
|
|
|
|
||
| n | 1115 | 1116 | |
|
|
|
|
||
| Objetivos | n | % | n | % | p | NNT (1/(%F-%P) | RA (IF-IP) | RR | RRR (IF-IP/IP) |
| Mortalidad Total | 228 | 20,0% | 275 | 25,0% | 0,019 | 20 | -5,0% | 0,80 | -19,0% |
| Mortalidad cardiovascular | 188 | 16,9% | 234 | 21,0% | 0,014 | 24 | -4,1% | 0,80 | -21,0% |
| Enf cardiaca aterosclerótica | 174 | 15,6% | 222 | 19,9% | 0,009 | 23 | -4,3% | 0,78 | 23,0% |
| IC progresiva* | 38 | 3,4% | 58 | 5,2% | 0,032 | 56 | -1,8% | 0,66 | 36,0% |
| *Incluye 12 pacientes que precisaron trasplante cardiaco (5 en el grupo de captopril y 7 en el grupo placebo) | |||||||||
| Súbita precedida por síntomas | 43 | 3,9% | 50 | 4,5% | NS | 160 | -0,6% | 0,86 | -13,9% |
| Súbita, inesperada | 62 | 5,6% | 75 | 6,7% | NS | 86 | -1,2% | 0,83 | -17,3% |
| IAM | 24 | 2,2% | 25 | 2,2% | NS | 1141 | -0,1% | 0,96 | -3,9% |
| Procedimiento cardiaco | 5 | 0,4% | 9 | 0,8% | NS | 279 | -0,4% | 0,56 | -44,4% |
| Otras causas cardiacas | 2 | 0,2% | 5 | 0,4% | NS | 372 | -0,3% | 0,40 | -60,0% |
| Vascular | 14 | 1,3% | 12 | 1,1% | NS | 555 | 0,2% | 1,17 | 16,8% |
| Mortalidad no cardiovascular | 40 | 3,6% | 41 | 3,7% | NS | 1158 | -0,1% | 0,98 | -2,4% |
| Cáncer | 14 | 1,3% | 20 | 1,8% | NS | 186 | -0,5% | 0,70 | -21,0% |
| Infección o sangrado GI | 16 | 1,4% | 18 | 1,6% | NS | 562 | -0,2% | 0,89 | -11,0% |
| Traumática o desconocida | 10 | 0,9% | 3 | 0,3% | NS | 159 | 0,6% | 3,34 | 233,6% |
| Descenso FE >9 ptos (n=838/806) | 110 | 13,0% | 125 | 16,0% | 0,168 | 33 | -3,0% | 0,81 | -18,8% |
| Mortalidad + caída FE >9 ptos | 338 | 30,3% | 400 | 35,8% | 0,006 | 18 | -5,5% | 0,85 | -15,4% |
| Morbilidad cardiovascular | 143 | 12,8% | 178 | 15,9% | 0,1 | 32 | -3,1% | 0,80 | -19,6% |
| IC que precisó IECAs | 118 | 10,6% | 179 | 16,0% | <0,001 | 18 | -5,5% | 0,66 | -37,0% |
| Muerte tras IC que precisó IECA | 39 | 3,5% | 71 | 6,4% | 0,029 | 35 | -2,9% | 0,55 | -47,0% |
| Hospitalización por fallo cardiaco | 154 | 13,8% | 192 | 17,2% | 0,019 | 29 | -3,4% | 0,80 | 22,0% |
| Muerte tras hospitalización | 64 | 5,7% | 100 | 9,0% | 0,03 | 31 | -3,2% | 0,64 | -38,0% |
| IAM recurrente | 133 | 11,9% | 170 | 15,2% | 0,015 | 30 | -3,3% | 0,78 | 25,0% |
| Muerte por re-IAM | 56 | 5,0% | 80 | 7,2% | 0,029 | 47 | -2,1% | 0,70 | -32,0% |
| Morbimortalidad cardiovascular | 359 | 32,2% | 448 | 40,1% | <0,001 | 13 | -7,9% | 0,80 | 24,0% |
| Súbita, inesperada | 143 | 12,8% | 178 | 15,9% | |
32 | -3,1% | 0,80 | -19,6% |
| Tasa de cumplimiento del tto | |||||||||
| A 1 año (n=1001/985) | 787 | 79,0% | 808 | 82,0% | |
33 | -3,0% | 0,96 | -3,7% |
| En la última visita (n=887/841) | 619 | 70,0% | 612 | 73,0% | NS | 33 | -3,0% | 0,96 | -4,1% |
| Eventos adversos* | |||||||||
| Mareo | |
5,0% | |
|
|
|
|
|
|
| Alteración en el gusto | |
2,0% | |
|
|
|
|
|
|
| Tos | |
6,0% | |
|
|
|
|
|
|
| Diarrea | |
2,0% | |
|
|
|
|
|
|
| *Significativamente mas frecuente que en el grupo placebo | |||||||||
| Grupos | 1) CAPTOPRIL | 2) PLACEBO | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| n | 1115 | 1116 | |
|
|
|
||
| Mortalidad global por subgrupos | n | % | n | % | NNT (1/(%F-%P) | RA (IF-IP) | RR | RRR (IF-IP/IP) |
| Edad | ||||||||
| < 55 años (n=375/365) | 52 | 13,9% | 54 | 14,8% | 108 | -0,9% | 0,94 | 8,0% |
| 56-64 años (n= 356/352) | 69 | 19,4% | 77 | 21,9% | 40 | -2,5% | 0,89 | 13,0% |
| > 64 años (n= 384/399) | 107 | 27,9% | 144 | 36,1% | 12 | -8,2% | 0,77 | 25,0% |
| Sexo | ||||||||
| Hombres (n= 929/912) | 191 | 20,6% | 234 | 25,7% | 20 | -5,1% | 0,80 | 22,0% |
| Mujeres (n= 186/204) | 37 | 19,9% | 41 | 20,1% | 486 | -0,2% | 0,99 | 2,0% |
| IAM previo | ||||||||
| No (n= 718/721) | 115 | 16,0% | 144 | 20,0% | 25 | -4,0% | 0,80 | 22,0% |
| Si (n= 397/395) | 113 | 28,5% | 131 | 33,2% | 21 | -4,7% | 0,86 | 16,0% |
| FEVI | ||||||||
| >32 (n= 531/517) | 75 | 14,1% | 77 | 14,9% | 130 | -0,8% | 0,95 | 6,0% |
| <32 (n= 584/599) | 153 | 26,2% | 198 | 33,1% | 15 | -6,9% | 0,79 | 24,0% |
| Clase Killip | ||||||||
| NYHA I (n= 676/672) | 109 | 16,1% | 140 | 20,8% | 21 | -4,7% | 0,77 | 25,0% |
| NYHA >II (n= 439/444) | 119 | 27,1% | 135 | 30,4% | 30 | -3,3% | 0,89 | 11,0% |
| Tipo de IAM | ||||||||
| Con onda Q anterior (n= 624/605) | 112 | 17,9% | 117 | 19,3% | 72 | -1,4% | 0,93 | 9,0% |
| Con onda Q inferior (n= 201/193) | 36 | 17,9% | 41 | 21,2% | 30 | -3,3% | 0,84 | 16,0% |
| Ambos (n= 676/672) | 30 | 4,4% | 48 | 7,1% | 37 | -2,7% | 0,62 | 38,0% |
| IAM no Q (n= 106/110) | 22 | 20,8% | 34 | 30,9% | 10 | -10,2% | 0,67 | 36,0% |
| Otros (n= 58/73) | 28 | 48,3% | 35 | 47,9% | 302 | 0,3% | 1,01 | -2,0% |
| Trombolíticos | ||||||||
| Si (n= 376/355) | 48 | 12,8% | 58 | 16,3% | 28 | -3,6% | 0,78 | 22,0% |
| No (n= 739/761) | 180 | 24,4% | 217 | 28,5% | 24 | -4,2% | 0,85 | 17,0% |
| Uso de beta-bloqueantes | ||||||||
| Si (n= 391/398) | 52 | 13,3% | 76 | 19,1% | 17 | -5,8% | 0,70 | 33,0% |
| No (n= 724/718) | 176 | 24,3% | 199 | 27,7% | 29 | -3,4% | 0,88 | 14,0% |
| Uso de aspirina | ||||||||
| Si (n= 657/653) | 109 | 16,6% | 140 | 21,4% | 21 | -4,8% | 0,77 | 24,0% |
| No (n= 458/463) | 119 | 26,0% | 135 | 29,2% | 31 | -3,2% | 0,89 | 14,0% |
| Mort+morbil CV por subgrupos | n | % | n | % | NNT (1/(%F-%P) | RA (IF-IP) | RR | RRR (IF-IP/IP) |
| Edad | ||||||||
| < 55 años (n=375/365) | 97 | 25,9% | 104 | 28,5% | 38 | -2,6% | 0,91 | 10,0% |
| 56-64 años (n= 356/352) | 112 | 31,5% | 152 | 43,2% | 9 | -11,7% | 0,73 | 34,0% |
| > 64 años (n= 384/399) | 150 | 39,1% | 192 | 48,1% | 11 | -9,1% | 0,81 | 25,0% |
| Sexo | ||||||||
| Hombres (n= 929/912) | 288 | 31,0% | 367 | 40,2% | 11 | -9,2% | 0,77 | 28,0% |
| Mujeres (n= 186/204) | 71 | 38,2% | 81 | 39,7% | 65 | -1,5% | 0,96 | 4,0% |
| IAM previo | ||||||||
| No (n= 718/721) | 186 | 25,9% | 228 | 31,6% | 17 | -5,7% | 0,82 | 21,0% |
| Si (n= 397/395) | 173 | 43,6% | 220 | 55,7% | 8 | -12,1% | 0,78 | 29,0% |
| FEVI | ||||||||
| >32 (n= 531/517) | 124 | 23,4% | 155 | 30,0% | 15 | -6,6% | 0,78 | 27,0% |
| <32 (n= 584/599) | 235 | 40,2% | 293 | 48,9% | 12 | -8,7% | 0,82 | 22,0% |
| Clase Killip | ||||||||
| NYHA I (n= 676/672) | 179 | 26,5% | 225 | 33,5% | 14 | -7,0% | 0,79 | 25,0% |
| NYHA >II (n= 439/444) | 180 | 41,0% | 223 | 50,2% | 11 | -9,2% | 0,82 | 23,0% |
| Tipo de IAM | ||||||||
| Con onda Q anterior (n= 624/605) | 177 | 28,4% | 198 | 32,7% | 23 | -4,4% | 0,87 | 16,0% |
| Con onda Q inferior (n= 201/193) | 61 | 30,3% | 76 | 39,4% | 11 | -9,0% | 0,77 | 28,0% |
| Ambos (n= 676/672) | 50 | 7,4% | 75 | 11,2% | 27 | -3,8% | 0,66 | 35,0% |
| IAM no Q (n= 106/110) | 38 | 35,8% | 51 | 46,4% | 10 | -10,5% | 0,77 | 31,0% |
| Otros (n= 58/73) | 33 | 56,9% | 48 | 65,8% | 11 | -8,9% | 0,87 | 20,0% |
| Trombolíticos | ||||||||
| Si (n= 376/355) | 99 | 26,3% | 117 | 33,0% | 15 | -6,6% | 0,80 | 23,0% |
| No (n= 739/761) | 260 | 35,2% | 331 | 43,5% | 12 | -8,3% | 0,81 | 24,0% |
| Uso de beta-bloqueantes | ||||||||
| Si (n= 391/398) | 103 | 26,3% | 132 | 33,2% | 15 | -6,8% | 0,79 | 26,0% |
| No (n= 724/718) | 256 | 35,4% | 316 | 44,0% | 12 | -8,7% | 0,80 | 23,0% |
| Uso de aspirina | ||||||||
| Si (n= 657/653) | 203 | 30,9% | 239 | 36,6% | 18 | -5,7% | 0,84 | 20,0% |
| No (n= 458/463) | 156 | 34,1% | 209 | 45,1% | 9 | -11,1% | 0,75 | 29,0% |
Discusión
En este estudio, la administración a largo plazo de captopril a los supervivientes a un IAM con depresión de la FEVI sin fallo cardiaco manifiesto dio lugar a una reducción significativa en la mortalidad total y cardiovascular, en la frecuencia de ICC severa y de IAM recurrente y en el deterioro de la función ventricular. La reducción en la mortalidad y de eventos cardiovasculares mayores se puso de manifiesto tras un seguimiento prolongado, subrayando la importancia de este fármaco como terapia preventiva de pacientes con disfunción ventricular. El beneficio obtenido con captopril podría estar motivado con la atenuación de la dilatación ventricular pero pueden tambien ser consecuencia de la inhibición de los efectos deletéreos de la activación neurohumoral. El sistema renina-angiotensina puede activarse tras un IAM. En pacientes con IC crónica severa, el grado de dicha activación es un poderoso determinante de la supervivencia.
Estos 2 mecanismos propuestos mediante los cuales el captopril ejerce sus efectos beneficiosos (atenuación del remoidelado ventricular e inhibición de la activación neurohormonal) no son mutuamente excluyentes. De hecho, en este estudio, la combinación de dilatación ventricular y niveles plasmáticos basales elevados de neurohormonas se asoció a una mayor mortalidad que la encontrada para cada uno de estos indicadores por separado. Adicionalmente, otros mecanismos antiisquémicos de captopril pueden explicar la reducida incidencia de reinfarto. Los niveles elevados de renina plasmática son un marcador independiente de riesgo incrementado para IAM en pacientes con HTA leve. Los beneficios del captopril se observaron en pacientes tratados con agentes trombolíticos, aspirina o betabloqueantes, sugiriendo un beneficio adicional en estos pacientes.
Dr. Alberto Bouzas Mosquera
Dr. Jose Manuel Vázquez Rodríguez
Servicio de Cardiología. Complejo Hospitalario Universitario Juan Canalejo. A Coruña
Ultima revisión: 29/03/2004
[PubMed]