| ALLHAT. Jama 2002;288,2981-2997 | |
|---|---|
| Propósito | Estudios previos demostraron la disminución de la morbimortalidad cardiovascular utilizando diuréticos tiazídicos y betabloqueantes (BB) como terapia antihipertensiva. En la última década estudios placebo-control demostraron la reducción de los eventos cardiovasculares con nuevos fármacos antihipertensivos como los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) y los antagonistas del calcio (ACAS). Sin embargo no se conoce el valor relativo de estos nuevos fármacos antihipertensivos frente a los antiguos antihipertensivos, mucho más baratos. El estudio ALLHAT pretende determinar si el tratamiento con ACAS (amlodipino) o IECAS (lisinopril) disminuye la incidencia de enfermedad coronaria u otros eventos cardiovasculares frente al tratamiento con diuréticos (clortalidona). |
| Tipo | Es un estudio randomizado, doble ciego y multicentrico (623 centros en USA, Canada, Puerto Rico) patrocinado por el National Heart, Lung and Blood Institute de USA. |
| Población | 33 357 hombres y mujeres mayores de 55 años con hipertensión (HTA) en estadio 1 ó 2 con al menos un factor de riesgo cardiovascular (FRCV) . |
| Exclusiones | Pacientes con antecendentes de insuficiencia cardíaca hospitalizada o tratada o una fracción de eyección de ventrículo izquierda conocida e inferior a 35%. |
| Definiciones | FRCV:infarto de miocardio (IM) o accidente cerebrovascular (ACV), hipertrofia del ventrículo izquierdo (HVI) demostrada por electrocardiograma (ECG) o ecocardiograma (ECO), diabetes mellitus (DM) tipo II, tabaquismo, lipoproteína de alta densida (HDL-col) menor de 35 mg/dl o documentación de otra enfermedad ateroesclerótica cardiovascular. Tensión arterial (TA) diana: TA < 140/90 mmHg |
| Tratamiento común | El objetivo era alcanzar una TA inferior a 140/90 mmHg en todos los pacientes para lo cual se ajustaba el fármaco asignado hasta alcanzar la dosis máxima (primer paso como se detalla en el apartado tratamiento en estudio) y si era necesario se añadían fármacos hipotensores en dos escalones: paso 2) atenolol (25-100 mg/d); clonidina (0,1-0,3 mg/12 h) o reserpina (0,05-0,2 mg/d); paso 3) hidralacina (25-100 mg/12 h). La elección del fármaco de segundo escalón quedaba a criterio del médico responsable del paciente. Otras drogas, incluidas las del primer escalón a baja dosis y de manera abierta estaban permitidas si existía justificación clínica. En todos los pacientes se recomendaban las medidas no farmacológicas de las guías de práctica clínica |
| Tratamiento en estudio (Paso 1) | Se realizaron 4 grupos de tratamiento: Grupo 1: clortalidona (12.5 y 25 mg/d); Grupo 2: amlodipino (2.5, 5.0 y 10 mg/d); Grupo 3: lisinopril (10, 20 y 40 mg/d).; y Grupo 4: doxazosina. Se comparó clortalidona con amlodipino, lisinopril y doxazosina. La clortalidona se encontró superior a la doxazosina por lo que se suspendió esa rama antes de terminar el estudio (resultados presentados en publicación previa: JAMA 2000:;283:1967-75). |
| Objetivo primario | Evento primario: Enfermedad coronaria fatal o infarto de miocardio no fatal (combinado) Cuatro Eventos secundarios mayores: 1) mortalidad global, 2) ACV fatal o no fatal, 3) combinado enfermedad coronaria (Evento primario, revascularización coronaria y hospitalización por angina) y 4) combinado enfermedad cardiovascular (combinado enfermedad coronaria, ACV, angina tratada, IC -fatal, hospitalización o tratamiento ambulatorio- y enfermedad vascular periférica). Otros objetivos secundarios: cáncer, HVI en ECG, enfermedad terminal renal (diálisis, trasplante renal o muerte) y valor de la creatinina. La filtración glomerular se estudió a posteriori. |
| Análisis | Por intención de tratar. Visitas: 1, 3, 6, 9 y 12 meses; y cada 4 meses después.Rango de seguimiento: 3 años y 8 meses – 8 años y 1 mes. |
| 1) Clortalidona | 2) Amlodipino | 3) Lisinopril | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| n | % | n | % | n | % | |
| n | 15255 | 9048 | 9054 | |||
| Mujer | 7171 | 47% | 4280 | 47% | 4187 | 46% |
| > 65 años | 8784 | 58% | 5204 | 58% | 5185 | 57% |
| Blancos | 9144 | 60% | 5413 | 60% | 5398 | 60% |
| Negros | 5369 | 35% | 3213 | 36% | 3210 | 35% |
| media (DS) | media (DS) | media (DS) | ||||
| Seguimiento (años) | 4,9 (1,4) | 4,9 (1,4) | 4,9 (1,4) | |||
| Edad (años) | 66,9 (7,7) | 66,9 (7,7) | 66,9 (7,7) | |||
| TA grupo tratado | 145 (16) / 83 (10) | 145 (16) / 83 (10) | 145 (16) / 84 (10) | |||
| TA grupo no tratado | 156 (12 ) /89 (9) | 157 (12) /90 (9) | 156 (12) / 89 (9) | |||
| n | % | n | % | n | % | |
| Factores de riesgo | ||||||
| Tabaco | 3342 | 22% | 1980 | 22% | 1981 | 22% |
| HDL-col < 35 mg/dL | 1798 | 12% | 1018 | 11% | 1061 | 12% |
| Historia IM o ACV | 3581 | 23% | 2098 | 23% | 2058 | 23% |
| Revascularización coronaria | 1986 | 13% | 1106 | 12% | 1218 | 13% |
| Otra enfermedad CV | 3604 | 24% | 2145 | 24% | 2152 | 24% |
| Diabetes II | 5528 | 36% | 3323 | 37% | 3212 | 35% |
| HVI ECG | 2467 | 16% | 1533 | 17% | 1474 | 16% |
| HVI ecocardio | 695 | 5% | 411 | 5% | 402 | 4% |
| Enfermedad coronaria | 3943 | 26% | 2202 | 24% | 2270 | 25% |
| Ingesta AAS | 5426 | 36% | 3268 | 36% | 3258 | 36% |
| Participa ensayo lípidos | 3755 | 25% | 2240 | 25% | 2167 | 24% |
| IMC: media (SD) | 29,7 (6,2) | 29,8 (6,3) | 29,8 (6.2) | |||
| Discontinuidad fármaco a los 5 años | ||||||
| 1873 | 12% | 1052 | 12% | 1399 | 15% | |
| Inespecíficos | 755 | 5% | 443 | 5% | 552 | 6% |
| Efectos adversos 2ª sintomáticos | 282 | 2% | 180 | 2% | 264 | 3% |
| HTA | 84 | 1% | 38 | 0% | 131 | 1% |
| Hipotensión arterial | 91 | 1% | 51 | 1% | 76 | 1% |
| Anomalías en el laboratorio | 71 | 0% | 17 | 0% | 34 | 0% |
| Tratamiento recibido a 5 años | ||||||
| Cruzamientos | 1443 | 23% | 919 | 24% | 913 | 25% |
| Adherencia visitas | 6210 | 41% | 3769 | 42% | 3605 | 40% |
| A trato. Escalón 2 ó 3 | 2642 | 43% | 1548 | 41% | 1620 | 45% |
| Nº antihipertensivos: media (SD) | 1,4 (0,7) | 1,4 (0,7) | 1,5 (0,8) | |||
| Efectos secundarios | ||||||
| Angioedema | 8 | 0,10% | 3 | 0,10% | 38 | 0,40% |
| Grupos | 1) Clortalidona | 2) Amlodipino | |||
|---|---|---|---|---|---|
| Resultados | n | % | n | % | p |
| TA < 140/90 a los 5 años | 3655 | 68% | 2118 | 66% | p=0,09 |
| media (DS) | media (DS) | ||||
| TAD a los 5 años | 75,4 (9,8 ) | 74,6 (9) | p<0,001 | ||
| TAS a los 5 años | 133,9 (15 ) | 134,7 (14) | p=0,03 | ||
| Resultados | 1) Clortalidona | 2) Amlodipino | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| n | % | n | % | Riesgo relativo | IC 95 % | NNT (1/(%F-%P) | RA (IF-IP) | |
| Objetivo Primario | 1362 | 9% | 798 | 9% | 0,98 | 0,90-1,07 | 921 | 0,1% |
| Muerte de cualquier causa | 2203 | 14% | 1256 | 14% | 0,96 | 0,89-1,02 | 179 | 0,6% |
| Muerte de cualquier causa | 2203 | 14% | 1256 | 14% | 0,96 | 0,89-1,02 | ||
| Combinado enfermedad coronaria | 2451 | 16% | 1466 | 16% | 1 | 0,94-1,07 | 737 | -0,1% |
| Combinado CV | 3941 | 26% | 2432 | 27% | 1,04 | 0,99-1,09 | 96 | -1,0% |
| ACV | 675 | 4% | 377 | 4% | 0,93 | 0,82-1,06 | 387 | 0,3% |
| Enfermedad renal terminal | 193 | 1% | 129 | 1% | 1,12 | 0,89-1,40 | 623 | -0,2% |
| Cáncer | 1170 | 8% | 707 | 8% | 1,01 | 0,92-1,1 | 693 | -0,1% |
| Sangrado gastrointestinal | 817 | 5% | 449 | 5% | 0,92 | 0,82-1,03 | 254 | 0,4% |
| IC | 870 | 6% | 706 | 8% | 1,38 | 1,25-1,52 | 48 | -2,1% |
| IC fatal/hospitalización | 724 | 5% | 578 | 6% | 1,35 | 1,21-1,50 | 61 | -1,6% |
| Angina (hospitalizada) | 1078 | 7% | 630 | 7% | 0,98 | 0,89-1,08 | 965 | 0,1% |
| Angina (tratada u hospitalizada) | 1567 | 10% | 950 | 10% | 1,02 | 0,94-1,10 | 440 | -0,2% |
| Revascularización | 1113 | 7% | 725 | 8% | 1,09 | 1,00-1,20 | 139 | -0,7% |
| Enfermedad periférica | 510 | 3% | 265 | 3% | 0,89 | 0,75-1,01 | 241 | 0,4% |
| media (DS) | media (DS) | p | ||||||
| Colesterol (mg/dL) alos 4 años | 197,2 (42,1) | 195,6 (41,0) | p=0,009 | |||||
| Potasio (mEq/L) a los 4 años | 4,1 (0,7) | 4,4 (0,7) | p<0,001 | |||||
| Glucosa (mg/dL) a los 4 años | 126,3 (55,6) | 123,7 (52,0) | p=0,2 | |||||
| F. Glomerular (mL/min) los 4 años | 70,0 (19,7) | 75,1 (20,7) | p<0,001 | |||||
| Grupos | 1) Clortalidona | 3) Lisinopril | ||||||
| n | % | n | % | p | ||||
| TA < 140/90 a los 5 años | 3615 | 68% | 1813 | 61% | p<0,01 | |||
| media (DS) | media (DS) | p | ||||||
| TAD a los 5 años (DS) | 75,4(9) | 75,4(10) | p=0,94 | |||||
| TAS a los 5 años (DS) | 133,9 (15) | 135,9(17) | p<0,001 | |||||
| Resultados | n | % | n | % | Razon de riesgo | IC 95 % | NNT (1/(%F-%P) | RA (IF-IP) |
| Objetivo Primario | 1362 | 9% | 796 | 9% | 0,99 | 0,91-1,08 | 765 | 0,1% |
| Muerte de cualquier causa | 2203 | 14% | 1314 | 15% | 1 | 0,94-1,08 | 1229 | -0,1% |
| Combinado enfermedad coronaria | 2451 | 16% | 1505 | 17% | 1,05 | 0,98-1,11 | 176 | -0,6% |
| Combinado CV | 3941 | 26% | 2514 | 28% | 1,1 | 1,05-1,16 | 51 | -2,0% |
| ACV | 675 | 4% | 457 | 5% | 1,15 | 1,02-1,30 | 160 | -0,6% |
| Enfermedad renal terminal | 193 | 1% | 126 | 1% | 1,11 | 0,88-1,38 | 785 | -0,1% |
| Cáncer | 1170 | 8% | 703 | 8% | 1,02 | 0,93-1,12 | 999 | -0,1% |
| Sangrado gastrointestinal | 817 | 5% | 526 | 6% | 1,11 | 0,99-1,24 | 218 | |
| IC | 870 | 6% | 612 | 7% | 1,19 | 1,07-1,31 | 94 | -1,1% |
| IC fatal/hospitalización | 725 | 5% | 471 | 5% | 1,1 | 0,98-1,23 | 221 | -0,5% |
| Angina (hospitalizada) | 1078 | 7% | 693 | 8% | 1,09 | 0,99-1,20 | 169 | -0,6% |
| Angina (tratada u hospitalizada) | 1567 | 10% | 1019 | 11% | 1,11 | 1,03-1,20 | ||
| Revascularización | 1113 | 7% | 718 | 8% | 1,1 | 1,00-1,21 | 156 | -0,6% |
| Enfermedad periférica | 510 | 3% | 311 | 3% | 1,04 | 0,90-1,19 | 1063 | |
| media (DS) | media (DS) | p | ||||||
| Colesterol (mg/dL) a los 4 años | 197,2 (42,1) | 195 (40,6) | p<0,001 | |||||
| Potasio (mEq/L) a los 4 años | 4,1 (0,7) | 4,5 (0,7) | p<0,001 | |||||
| Glucosa (mg/dL) a los 4 años | 126,3 (55,6) | 121,5 (21,3) | p=0,002 | |||||
| F. Glomerular (mL/min) los 4 años | 70,0 (19,7) | 70,7 (20,1) | p=0,3 | |||||
Discusión
La clortalidona es igual de eficaz que el lisinopril o el amlodipino para el control de las cifras de TA en pacientes con alto riesgo cardiovascular. No se encontraron diferencias entre clortalidona vs amlodipino ni entre clortalidona vs lisinopril para prevenir enfermedad coronaria fatal o IAM no fatal utilizando estos fármacos como terapia antiHTA. Tampoco se encontraron diferencias en la prevención de mortalidad total, angina hospitalizada, enfermedad vascular periférica o combinado enfermedad coronaria. Se encontraron diferencias significativas en la prevención de IC (fatal, hospitalizada o tratada ambulatoriamente) a favor de clortalidona en ambos grupos. En el grupo clortalidona vs lisinopril el grupo diurético fue superior en la prevención de ACV, combinado CV, angina tratada u hospitalizada y revascularización coronaria. En el análisis por subgrupos (edad,raza,sexo ydiabetes) no se encuentran diferencias salvo que los negros se benefician del diurético frente a lisinopril en la prevención de ACV y evento CV, pero no frente al ACA. En el subgrupo diabéticos el lisinopril no tuvo ventajas frente la clortalidona en la mayoría de los eventos CV y renales. De hecho la clortalidona fue superior frente a lisinopril para eventos CV y frente a amlodipino para la IC tanto en dibéticos como no diadéticos. El angioedema, aunque raro, fue más frecuente en el grupo IECA. La hipokaliemia, la hipercolesterolemia y la aparición de DM fue superior en el grupo clortalidona pero esto no se tradujo en mayores eventos cardiovasculares ni en mayores abandonos del tratamiento. No hubo diferencias significativas en la incidencia de enfermedad renal terminal pero en el grupo amlodipino existe una menor caída de la filtración glomerular comparado con el diurético. No se encontraron diferencias en la filtración glomerular entre clortalidona y linisopril.CONCLUSIÓN: los diuréticos tIazídicos deben considerarse como primer escalón en el tratmiento de la HTA, porque: son eficaces para el control de la TA, disminuyen los eventos clínicos, son bien tolerados por los pacientes y son baratos. Para aquellos pacientes que necesitan más de una droga para el control tensional es conveniente que una de ellas sea un diurético. Una buena alternativa a las tiazidas son los IECAS o ACAS para aquellas personas que no toleran las drogas.
CV y renales. La clortalidona fue superior frente a lisinopril para eventos CV y frente a amlodipino para la IC tanto en dibéticos como no diadéticos. El angioedema fue más frecuente en el grupo IECA. La hipokaliemia, la hipercolesterolemia y la aparición de DM fue superior en el grupo clortalidona pero esto no se tradujo en mayores eventos cardiovasculares ni en mayores abandonos del tratamiento. No hubo diferencias significativas en la incidencia de enfermedad renal terminal pero en el grupo amlodipino existe una menor caída de la filtración glomerular comparado con el diurético. No se encontraron diferencias en la filtración glomerular entre clortalidona y linisopril.CONCLUSIÓN: los diuréticos tIazídicos deben considerarse como primer escalón en el tratamiento de la HTA, porque: son eficaces para el control de la TA, disminuyen los eventos clínicos, son bien tolerados por los pacientes y son baratos. Para aquellos pacientes que necesitan más de una droga para el control tensional es conveniente que una de ellas sea un diurético. Una buena alternativa a las tiazidas son los IECAS o ACAS .
Dra. Miriam Piñeiro Portela
Dr. Ramón Calviño Santos
Ultima revisión: 23/01/2002
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