| PROVE IT – TIMI 22. N Engl J Med 2004;350:1495-1504 | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Propósito | Comparar la reducción del colesterol LDL hasta los niveles actualmente recomendados (100 mg/dl) mediante el tratamiento con 40 mg/día de Pravastatina con una reducción mas intensa (aproximadamente 70 mg/dl) conseguida con dosis altas (80 mg/día) de Atorvastatina, entérminos de prevención de mortalidad o eventos coronarios mayores en pacientes con síndrome coronario agudo (SCA). | ||||||||
| Introducción | Varios ensayos clínicos han demostrado la utilidad de las estatinas en prevención primaria y secundaria, reduciendo la incidencia de eventos cardiovasculares en pacientes con un amplio rango en sus cifras de colesterol. as guías de practica clínica recomiendan alcanzar niveles de colesterol LDL inferiores a 100 mg/dl en pacientes con enfermedad coronaria y pacientes diabéticos. No está claro si descensos de LDL por debajo de esta cifra supondrían ó no un beneficio clínico superior. |
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| Tipo | Estudio randomizado, doble ciego, multicéntrico. Diseño Factorial 2×2, estudiando también la administración de Gatifloxacino durante 10 días frente a placebo. Los resultados del efecto del tratamiento antibiótico no se presentan en este informe. | ||||||||
| Población | Pacientes mayores de 18 años hospitalizados en los 10 días previos a la randomización por un SCA con ó sin elevación de ST, incluyendo angina inestable de alto riesgo. Los pacientes debían encontrarse estables y su colesterol total debía ser de 240 mg/dl o inferior en las primeras 24 horas desde el evento coronario o en los seis meses que precedían al evento coronario. En caso de haberse indicado revascularización percutánea, esta se realizó antes de la inclusión del paciente en el estudio. Los pacientes con tratamiento hipolipemiante previo debían tener un colesterol total máximo de 200 mg/dl. | ||||||||
| Exclusiones | Pacientes con expectativa de vida inferior a dos años, terapia con 80 mg de cualquier estatina, tratamiento con fibratos ó derivados del ácido nicotínico que no se pudiesen suspender antes de la randomización, uso de fármacos inhibidores potentes del citocromo P-450 3A4 durante el mes previo a la randomización o intención de utilizarlos durante el período de estudio, intervencionismo coronario percutáneo (ICP) en los 6 meses previos, bypass aortocoronario en los dos meses previos o indicación de bypass en el episodio actual, presencia de factores que podrían alargar el intervalo QT, hepatopatía ó patología biliar obstructiva, CPK por encima de 3 veces el valor normal no motivada por un IAM, y pacientes con creatinina > 2 mg/dl. | ||||||||
| Definiciones | IAM: Síntomas sugestivos de isquemia acompañados de evidencia en EKG (ondas Q de nueva aparición en dos ó más derivaciones), o elevación de marcadores de daño miocárdico (MDM) en rango de IAM según la definición TIMI y ACC. Angina Inestable: Dolor de etiología isquémica en reposo, de más de 10 minutos de duración que inducía la rehospitalización, acompañado de cambios en ST-T, elevación de MDM que no cumple criterios de IAM, o un segundo episodio de dolor torácico de más de 10 minutos, además del episodio que motiva su ingreso inicial. |
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| Tratamiento común | Tratamiento standard médico e intervencionista para SCA, incluyendo aspirina (75-325 mg/dl) con o sin Clopidogrel y anticoagulación oral. | ||||||||
| Tratamiento en estudio | Grupo 1) 40 mg/día de PRAVASTATINA. Grupo 2) 80 mg/día de ATORVASTATINA. La dosis de PRAVASTATINA se incrementaba de modo ciego a 80 mg/día si en dos visitas consecutivas el colesterol LDL era >125 mg/dl. |
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| Seguimiento | Pacientes seguidos durante una media de 24 meses (18-36 meses). Visitas a los 30 días, 4 meses y cada 4 meses hasta el final del seguimiento. Muestras de sangre obtenidas en el momento de la randomización, a los 30 días, a las 4,8,12 y 16 semanas y al final del seguimiento. El ensayo clínico continuó hasta que se comunicaron 925 eventos. Se perdieron 8 pacientes en el seguimiento. |
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| Objetivo primario | Tiempo hasta la primera aparición de: muerte, IAM, angina inestable que requiere hospitalización, revascularización al menos 30 días desde la randomización (percutánea ó quirúrgica) o ACV. | ||||||||
| Objetivo secundario | Riesgo de muerte coronaria, IAM no fatal, revascularización al menos 30 días desde la randomización (percutánea ó quirúrgica), riesgo de muerte coronaria ó IAM no fatal, y el riesgo de los eventos individuales que componen el objetivo primario. | ||||||||
| Análisis | Por intención de tratar. La definición de no inferioridad se realizó mediante un análisis de los eventos a los 2 años. Se preespecificó como criterio de no inferioridad un límite superior del intervalo de confianza del 95 % (una cola) del riesgo relativo a los 2 años menor de 1,17 (corresponde a un hazard ratio durante el estudio de 1,198). Cuando se cumplía el criterio de no inferioridad, se analizó la superioridad de una estrategia con respecto a la otra. | ||||||||
| Financiación | Financiado por Bristol-Myers Squibb. | ||||||||
| Grupos | 1) PRAVASTATINA (40mg/dia) | 2) ATORVASTATINA (80 mg/dia) | |||
|---|---|---|---|---|---|
| n | % | n | % | p | |
| n | 2063 | 2099 | |||
| Varones | 1617 | 78,4% | 1634 | 77,8% | NS |
| Raza blanca | 1865 | 90,4% | 1911 | 91,0% | NS |
| DM | 361 | 17,5% | 373 | 17,8% | NS |
| HTA | 1014 | 49,2% | 1077 | 51,3% | NS |
| Fumadores | 766 | 37,1% | 763 | 36,4% | NS |
| IAM previo | 395 | 19,1% | 394 | 17,8% | NS |
| ICP previa a evento índice | 320 | 15,5% | 322 | 15,3% | NS |
| ICP para tratar evento índice | 1426 | 69,1% | 1442 | 68,7% | NS |
| CABG | 221 | 10,7% | 233 | 11,1% | NS |
| Arteriopatía periférica | 136 | 6,6% | 105 | 5,0% | 0,03 |
| Estatinas previamente | 514 | 24,9% | 535 | 25,5% | NS |
| Evento índice | |||||
| IAM con elevacion ST | 690 | 33,4% | 748 | 35,6% | NS |
| IAM sin elevacion ST | 757 | 36,7% | 747 | 35,6% | NS |
| Angina inestable | 614 | 29,8% | 604 | 28,8% | NS |
| Edad (años): media + SD | 58,3 + 11,3 | 58,1 + 112 | NS | ||
| Lípidos (mg/dl) | mediana (RIC) | mediana (RIC) | |||
| Colesterol total (n:1981/2014) | 180 (158-202) | 181 (160-205) | NS | ||
| LDL (n: 1973/2003) | 106 (87-127) | 106 (89-128) | NS | ||
| HDL (n: 1981/2014) | 39 (33-46) | 38 (32-46) | NS | ||
| Triglicéridos (n: 1984/2016) | 154 (115-207) | 158 (119-214) | NS | ||
| LDL alcanzado durante el estudio | 95 (79-113) | 62 (50-79) | <0,001 | ||
| Cambios (medianas) durante el estudio | |||||
| LDL (pacientes sin estatina previa) | -22% | -51% | <0,001 | ||
| LDL (pacientes con estatina previa) | 0% | -32% | <0,001 | ||
| HDL | 8,1% | 6,5% | <0,001 | ||
| Proteina C-reactiva (basal/post-tto) | 12,3 / 2,1 mg/dl | 12,3 / 1,3 mg/dl | <0,001 | ||
Tratamiento farmacológico asociado: aspirina (93 %), Clopidogrel o Ticlopidina (72 % inicialmente y 20 % al año), betabloqueantes (85 %), IECA (14 %).
| Grupos | 1) PRAVASTATINA (40mg/dia) | 2) ATORVASTATINA (80 mg/dia) | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Resultados | % | % | P | NNT (1/(%F-%P) | RA (IF-IP) | RR | RRR (IF-IP/IP) | ||
| Objetivo Primario | 26,3% | 22,4% | 0,005 | 26 | -3,9% | 0,9 | -16,0% | ||
| Objetivo primario por Subgrupos | |||||||||
| Hombres | 26,0% | 23,0% | <0,05 | 33 | -3,0% | 0,9 | -11,5% | ||
| Mujeres | 27,0% | 20,3% | <0,05 | 15 | -6,7% | 0,8 | -24,8% | ||
| >65 años | 29,5% | 28,1% | NS | 71 | -1,4% | 1,0 | -4,7% | ||
| <65 años | 25,0% | 20,1% | <0,05 | 20 | -4,9% | 0,8 | -19,6% | ||
| Diabéticos | 34,6% | 28,8% | NS | 17 | -5,8% | 0,8 | -16,8% | ||
| No Diabéticos | 24,6% | 21,0% | <0,05 | 28 | -3,6% | 0,9 | -14,6% | ||
| Fumadores | 26,5% | 22,8% | <0,05 | 27 | -3,7% | 0,9 | -14,0% | ||
| No fumadores | 25,9% | 21,3% | NS | 22 | -4,6% | 0,8 | -17,8% | ||
| Pacientes con estatinas previas | 28,9% | 27,5% | NS | 71 | -1,4% | 1,0 | -4,8% | ||
| Pacientes sin estatinas previas | 25,5% | 20,6% | <0,05 | 20 | -4,9% | 0,8 | -19,2% | ||
| Objetivo Primario según el evento índice | |||||||||
| IAM con elevacion ST | 24,2% | 22,6% | NS | 63 | -1,6% | 0,9 | -6,6% | ||
| IAM sin elevacion ST | 24,1% | 19,0% | <0,05 | 20 | -5,1% | 0,8 | -21,2% | ||
| Angina inestable | 31,4% | 26,5% | <0,05 | 20 | -4,9% | 0,8 | -15,6% | ||
| Pac con LDL > 125 mg/dl | 28,2% | 20,1% | <0,05 | 12 | -8,1% | 0,7 | -28,7% | ||
| Pac con LDL < 125 mg/dl | 25,6% | 23,5% | NS | 48 | -2,1% | 0,9 | -8,2% | ||
| Pac con HDL > 40 mg/dl | 26,7% | 21,7% | NS | 20 | -5,0% | 0,8 | -18,7% | ||
| Pac con HDL < 40 mg/dl | 26,0% | 23,1% | NS | 34 | -2,9% | 0,9 | -11,2% | ||
| Objetivos secundarios | |||||||||
| Muerte coronaria, IAM o revascularización | 22,3% | 19,7% | 0,029 | 38 | -2,6% | 0,9 | -29,0% | ||
| Revascularizacion pasados > 30 días | 18,8% | 16,3% | 0,04 | 40 | -2,5% | 0,9 | -14,0% | ||
| Muerte | 3,2% | 2,2% | NS | 100 | -1,0% | 0,7 | -28,0% | ||
| Muerte, IAM | 10,0% | 8,3% | NS | 59 | -1,7% | 0,8 | -18,0% | ||
| Muerte coronaria | 1,4% | 1,1% | NS | 333 | -0,3% | 0,8 | -30,0% | ||
| Muerte de otras causas | 1,8% | 1,2% | NS | 167 | -0,6% | 0,7 | -27,0% | ||
| IAM | 7,4% | 6,6% | NS | 125 | -0,8% | 0,9 | -13,0% | ||
| Muerte coronaria, IAM | 8,3% | 7,2% | NS | 91 | -1,1% | 0,9 | -16,0% | ||
| ACV | 1,0% | 1,0% | NS | 0,0% | 1,0 | 9,0% | |||
| Angina inestable que requiere ingreso | 5,1% | 3,8% | 0,02 | 77 | -1,3% | 0,7 | -29,0% | ||
| EFECTOS SECUNDARIOS | |||||||||
| Interrupción tratamiento a un año | 21,4% | 22,8% | |||||||
| Interrupción tratamiento a dos años | 33,0% | 30,4% | |||||||
| Reducción tratamiento a mitad de dosis | 1,4% | 1,9% | |||||||
| Elevación GPT > 3 veces normalidad | 1,1% | 3,3% | |||||||
Discusión
En este estudio, un régimen hipolipemiante con estatinas mas intenso resultó en una menor incidencia de muerte y eventos coronarios mayores que un tratamiento standard, en pacientes con síndrome coronario agudo (SCA) reciente. El mecanismo responsable de este beneficio es cuestionable y podría ser debido a una mayor reducción del colesterol LDL o a otros efectos pleiotrópicos de las estatinas. El beneficio de un tratamiento mas intenso fue aparente ya a los 30 días del inicio. Este beneficio precoz sugiere que los pacientes con SCA tienen otras placas vulnerables además de la lesión culpable. Este beneficio se continuó durante todo el seguimiento. No es posible saber si el beneficio a largo plazo es debido al obtenido precozmente ni tampoco si está motivado por diferencias entre las dos estatinas utilizadas. En este estudio se documenta el beneficio durante dos años de tratamiento con tratamiento hipolipemiante intensivo, el efecto a mas largo plazo se detreminará en otros estudios actualmente en marcha.
Es importante tener en cuenta que la población de este estudio fue muy seleccionada y que en la practica clínica algunos pacientes pueden no tolerar dosis tan elevadas de Atorvastatina. Los resultados de este estudio sugieren que el objetivo de LDL colesterol en pacientes que han sufrido un SCA debe ser menor que los 100 mg/dl actualmente recomendados.
Dr. Pablo Piñón Esteban
Dr. Jose Manuel Vázquez Rodríguez
Servicio de Cardiología. Complejo Hospitalario Universitario Juan Canalejo. A Coruña
Ultima revisión: 09/04/2004
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