Zirconium Cyclosilicate (ZS-9): un nuevo fármaco para la hiperpotasemia. Estudio HARMONIZE

Comorbilidades frecuentemente asociadas a hiperK, como insuficiencia cardiaca, diabetes e insuficiencia renal se benefician por otra parte de inhibidores del SRAA, por lo que la hiperK limita el uso de estos fármacos beneficiosos. 

El zirconium cyclosilicate (también conocido como ZS-9) es un nuevo fármaco vía oral para el tratamiento de la hiperk. Es un cristal inorgánico no absorbible, intercambiador selectivo de cationes sodio-potasio y diseñado para atrapar el potasio a nivel intestinal. Comparado con las alternativas actuales via oral para la hiperk, las resinas orgánicas de intercambio de cationes tienen una eficacia impredecible y se ha reportado toxicidad intestinal, y las estrategias intravenosas (dextrosa e insulina, bicarbonato sódico iv, diuréticos etc) requieren ingreso hospitalario. El ZS-9 une 9 veces más potasio por gramo que las resinas.   

El ensayo clínico HARMONIZE (Hyperkaliemia Randomized Intervention Multidose ZS-9 Maintenance) evaluó la eficacia y seguridad del ZS-9 durante 28 días en pacientes con hiperk. Los resultados se acaban de presentar en el congreso de la AHA y simultáneamente se publican en JAMA.

Es un ensayo clínico fase 3, randomizado, doble-ciego, controlado con placebo y llevado a cabo en 44 centros de USA, Australia y Sudafrica. Se incluyeron 258 pacientes con hiperk, definida como potasio ≥ 5,1 mEq/l. Los pacientes fueron tratados con ZS-9 (10 gramos, 3 veces al día) en una fase abierta de 48h y aquellos que alcanzaron normokaliemia (K+ 3,5-5 mEq/l) se aleatorizaron en régimen 4:4:4:7 a recibir 3 dosis diferentes de ZS-9 (5g, 10g o 15g) o placebo. Seguimiento de 28 días.  

Objetivo Primario: Niveles medios de potasio en cada grupo con ZS-9 vs placebo durante los días 8-29.

Resultados: En la fase abierta los niveles medios de potasio bajaron de 5,6 mEq/l en el momento basal a 4,5 mEq/l a las 48 horas. El tiempo medio hasta la normalizacion fue de 2,2 horas, con el 84% alcanzando normokaliemia a las 24h y 98% a las 48h. En la fase de randomización el nivel medio de K sérico fue significativamente menor en los 3 grupos de ZS-9 vs placebo (4,8, 4,5, 4,4 vs 5,1 mEq/l para ZS-9 5, 10 y 15 vs placebo, respectivamente p< 001).

Efectos adversos: Los efectos adversos fueron comparables, salvo edema que ocurrió más frecuentemente en el grupo de 15 g (incidencia de edema: 2%, 2%, 6% y 14% en placebo, 5g, 10g y 15g respectivamente).
Hipopotasemia ocurrió en 10% y 11% en los grupos de ZC-9 de 10g y 15g respectivamente vs ningún caso en los grupos de 5g de ZS-9 ni el de placebo.

Aspectos interesantes de este estudio: El ZS-9 ofrece una gran esperanza para el manejo agudo y a corto plazo de la hiperk. Es razonablemente bien tolerado y puede ser administrado vía oral sin necesidad de hospitalización. 

Sin embargo hay aspectos todavía no resueltos: Se desconoce el efecto a largo plazo y si su uso permite el tratamiento con dosis mayores de inhibidores del SRRA y/o mejora la supervivencia. Aunque no se apreció reducción en la presión arterial ni en la excreción de sodio, los pacientes que recibieron mayores dosis tenían aumento de frecuencia de edema y este aspecto ha de ser aclarado en futuros estudios.

En definitiva el ZS-9, con un mecanismo de acción claramente novedoso ha mostrado ser eficaz en normalizar la hiperk hasta en 4 semanas en pacientes con varios grados de hiperk.  Se necesitan más estudios para evaluar seguridad y eficacia más allá de las 4 semanas y beneficios clínicos a largo plazo.   

Referencia: Kosiborod M et al. Effect of sodium zirconium cyclosilicate on potassium lowering for 28 days among outpatients with hyperkaliemia. The HARMONIZE randomized clinical trial. JAMA Published on line November 17, 2014.
Dixon BS, Zirconium Cyclosilicate for treatment of hyperkaliemia. JAMA Published on line November 17, 2014 [Pub Med] [Texto completo]

Autor:
Marisa Crespo