| ILLUMINATE. NEJM 2007; 357: 2109-22 | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Importancia | Es el primer ensayo clínico que valora el efecto terapéutico de añadir Torcetrapib, un inhibidor de la proteina que transfiere esteres de colesterol (CEPT), en pacientes de alto riesgo para disminuir el número de eventos coronarios. Torcetrapib es el primer fármaco dirigido especificamente a elevar la concentración de HDL, que fue estudiado en un ensayo clínico. Los resultados del estudio supusieron la retirada del fármaco del programa de investigación de la compañía. | ||||||||
| Propósito | La proposición de que la disminución de las HDL pueden ser una buena diana terapéutica para disminuir el número de eventos coronarios está apoyada en los modelos experimentales de aterosclerosis, en la relación inversa entre el nivel de las HDL y el riesgo de enfermedades cardiovasculares en humanos, en los resultados de ensayos clínicos de fármacos en los que el aumento de HDL es el efecto farmacológico primario, y en el riesgo cardiovascular residual asociado con dosis bajas de HDL tras tratamiento adecuado con estatinas. La proteina que transfiere esteres de coleterol (CEPT) promueve la transferencia de esteres de colesterol de las HDL a otras lipoproteinas; la inhibición de esta proteina incrementa los niveles séricos de HDL y disminuye las LDL. Existen evidencias a favor y en contra del uso de inhibidores de CEPT para prevenir eventos cardiovasculares mayores. El torecetrapib es un inhibidor de las CEPT que inhibe el desarrollo de aterosclerosis en conejos. En estudios en fase precoz en humanos el torcetrapib aumentó las HDL de 60 a 100% y disminuyó las LDL en un 20%. Se estudió el torcetrapib en 3 grandes ensayos con el uso de técnicas de imagen y se demostró que no producía efecto en la carga de placa coronaria o en el grosor intima-media carotídea. Concurrentemente con estos estudios se llevó a cabo un ensayo clínico denominado ILLUMINATE (Investigation of Lipid Level Management to Understand its Impact in Atherosclesotic Events) para evaluar si el torcetrapib disminuye el riesgo de eventos clínicos cardiovasculares. |
||||||||
| Tipo | Estudio prospectivo, aleatorizado (bloques de 4), multicéntrico (260 centros en 7 paises), doble ciego usando una estrategia de randomización centralizada | ||||||||
| Población | Pacientes entre 45 a 75 años, con historia de enfermedad cardiovascular (IAM, ACV, angor inestable y revascularización cardiaca) de 30 días a 5 años antes. Pacientes con DM tipo 2 sin enfermedad coronaria previa también fueron incluidos. | ||||||||
| Exclusiones | Situación médica inestable, esperanza de vida menor de de 5 años, LDL colesterol < 100 mg/dL si el paciente no está recibiendo hipolipemiantes, evento cardiovascular durante el periodo de reclutamiento o HTA incontolada (TAS > 140 o TAD > 90 mmHg) o si el objetivo de LDL no fue conseguido durante el periodo de reclutamiento. | ||||||||
| Tratamiento en estudio | Durante un periodo de 4 a 10 semanas los pacientes recibieron consejo sobre el estilo de vida y atorvastatina (en caso necesario) con modificación de dosis cada 2 semanas para conseguir un LDL< 100 mg/dL. Se permitía una variabilidad de + 15 mg/dL. 1) GRUPO 1: atorvastatina (a la dosis establecida en el periodo de run-in) + 60 mg de torcetrapib 2) GRUPO 2: atorvastatina + placebo. La dosis de Atorvastatina podía ser modificada a los 12 meses en relación a los niveles de colesterol LDL. |
||||||||
| Definiciones | Muerte por enfermedad coronaria: IAM fatal excluyendo a eventos relacionados con intervenciones IC fatal, muerte súbita cardiaca u otra muerte cardiogénica. | ||||||||
| Objetivo primario | Tiempo hasta el primer evento cardiovascular mayor, que es un combinado de muerte por enfermedad coronaria, IAM no fatal (excluyendo los relacionados con intervenciones) ACV y hospitalización por angor inestable. | ||||||||
| Objetivo secundario | Tiempo hasta el primer evento individual del objetivo primario. Tiempo hasta muerte por cualquier causa. Cambios en LDL y HDL basales. |
||||||||
| Objetivo terciario | Categorías y componentes del objetivo secundario. | ||||||||
| Análisis | Por intención de tratar. Los datos fueron censurados para el análisis primario en diciembre de 2006, cuando se decidió finalizar prematuramente el estudio. También se comunican los eventos ocurridos entre la finalización del estudio y recogida de datos final prevista. La mediana de seguimiento fue de 550 días. | ||||||||
| Financiación | Pfizer | ||||||||
| Grupos | 1) PLACEBO | 2) TORCETRAPIB | |||
| n | % | n | % | ||
| n | 7534 | 7533 | p | ||
| Sexo masculino | 5861 | 77,8% | 5864 | 77,7% | NS |
| Raza Blanca | 7028 | 93,3% | 7019 | 93,2% | NS |
| Historia tabaquismo |
NS |
||||
| Tabaquismo activo | 1047 | 13,9% | 1011 | 13,4% | |
| Exfumador | 4123 | 54,7% | 4167 | 55,3% | |
| No fumador | 2364 | 31,4% | 2355 | 31,3% | |
| Historia médica | |||||
| HTA previa |
5554/7515
|
73,9%
|
5423/7504
|
72,3%
|
<0,05
|
| CABG previa |
5133/7530
|
68,2%
|
5188/7530
|
68,9%
|
NS
|
| IAM previo |
3388/7472
|
45,3%
|
3450/7463
|
46,2%
|
NS
|
| Enfermedad vascular periférica |
944/7417
|
12,7%
|
930/7426
|
12,5%
|
NS
|
| Historia de DM |
3390/7504
|
45,2%
|
3271/7517
|
43,5%
|
<0,05
|
| ICC (clase I o II) |
523/7489
|
7,0%
|
504/7594
|
6,7%
|
NS
|
| ACV previo |
411/7513
|
5,5%
|
394/7512
|
5,2%
|
NS
|
| AIT previo |
405/7477
|
5,4%
|
311/7490
|
4,2%
|
<0,05
|
| DM2 sin enf cardiovascular previa |
18,8%
|
17,9%
|
|||
| Interrupción prematura del tratamiento |
831
|
11,0%
|
1008
|
13,4%
|
|
| Perdida de seguimiento |
20
|
19
|
|||
| Grupos | 1) PLACEBO | 2) TORCETRAPIB | |
| n |
7534
|
7533
|
|
|
Media (DS)
|
Media (DS)
|
p
|
|
| Edad (años) |
61,3 (7,6)
|
61,3 (7,6)
|
NS
|
| Indice de masa corporal |
30,2 (5,6)
|
30,1 (5,7)
|
NS
|
| Lipidos | |||
| Colesterol (mg/dl) | |||
| Total |
157,3 (26,9)
|
156,8 (26,6)
|
NS
|
| HDL |
48,5 (12,2)
|
48,6 (12)
|
NS
|
| LDL |
79,9 (20,4)
|
79,7 (20,4)
|
NS
|
| Triglicéridos (mg/dl) | |||
| Mediana (RIQ) |
128 (93-179)
|
127 (92-177)
|
NS
|
| Apolipoproteina (mg/dl) | |||
| A-I |
128,3 (23,2)
|
128,2 (23,2)
|
NS
|
| B |
73,5 (15,8)
|
73,2 (15,8)
|
NS
|
| Constantes vitales | |||
| Presión arterial (mmHg) | |||
| Sistólica |
123,0 (10,9)
|
122,9 (10,9)
|
NS
|
| Diastólica |
73,9 (7,5)
|
73,7 (7,6)
|
NS
|
| Frecuencia cardiaca (lpm) |
65,4 (9,5)
|
65,4 (9,6)
|
NS
|
| Electrolitos (mmol/L) | |||
| Potasio |
4,4 (0,39)
|
4,4 (0,39)
|
NS
|
| Sodio |
140,4 (2,7)
|
140,4 (2,7)
|
NS
|
| Cloro |
102,7 (2,9)
|
102,8 (2,9)
|
NS
|
| Bicarbonato |
24,3 (3,1)
|
24,3 (3)
|
NS
|
| Función renal | |||
| Creatinina (mg/dl) |
1,0 (0,22)
|
1 (0,22)
|
NS
|
| FGR estimado (ml/min/1,73 m2) |
79,4 (17,5)
|
79,5 (17,7)
|
NS
|
| Función hepática | |||
| AST (UI/L) |
23,1 (8,2)
|
23,0 (8,1)
|
NS
|
| ALT (UI/L) |
26,1 (12,7)
|
26,1 (13,2)
|
NS
|
| FA (UI/L) |
80,5 (24,8)
|
80,8 (24,2)
|
NS
|
| Bilirrubina (mg/dl) | |||
| Total |
0,65 (0,29)
|
0,66 (0,29)
|
p<0,05
|
| Directa |
0,180 (0,069)
|
0,183 (0,0071)
|
p<0,05
|
| CPK (UI/L) |
125,7 (99,7)
|
126,8 (136,3)
|
NS
|
| Otras medidas |
Mediana (RIQ)
|
Mediana (RIQ)
|
p
|
| Intervalo QT corregido (mseg) |
410,3 (393,3-427,4)
|
409,8 (393,2-427,1)
|
NS
|
| Proteina C reactiva (mg/L) |
1,4 (0,7-3)
|
1,3 (0,65-2,8)
|
p<0,05
|
|
Cambios en los niveles basales a los 3 y 12 meses
|
||||||
|
Cambio a los 3 meses
|
Cambio a los 12 meses
|
|||||
|
PLACEBO
|
TORCETRAPIB
|
PLACEBO
|
TORCETRAPIB
|
|||
|
Media (DS)
|
Media (DS)
|
Media (DS)
|
Media (DS)
|
|||
| Lípidos (Cambio absoluto, mg/dl) | ||||||
| Colesterol | ||||||
| Total |
1,6 (20,5)
|
5,1 (23,9)
|
p<0,001
|
2,1 (22,4)
|
9,3 (26,3)
|
p<0,001
|
| HDL, |
0,5 (6,2)
|
29 (14,4)
|
p<0,001
|
0,5 (6,8)
|
34,2 (17)
|
p<0,001
|
| LDL, |
0,6 (15,8)
|
-20,5 (20,8)
|
p<0,001
|
0,9 (17,1)
|
– 21,5 (22,7)
|
p<0,001
|
| Triglicéridos | ||||||
| Mediana (RIQ) |
1 (-23 a 26)
|
-10 (-38 a 12)
|
p<0,001
|
1 (-23 a 29)
|
-10 (-38 a 14)
|
p<0,001
|
| Apolipoproteinas | ||||||
| A-I |
0,4 (16)
|
30,8 (21,9)
|
p<0,001
|
NA
|
NA
|
NA
|
| B |
0,6 (11,1)
|
-10,1 (14,4)
|
p<0,001
|
NA
|
NA
|
NA
|
| Lipidos (Cambio porcentual) % | ||||||
| Colesterol | ||||||
| Total |
1,7 (13,3)
|
4,2 (16)
|
p<0,001
|
2,2 (14,5 )
|
7 (17,7)
|
p<0,001
|
| HDL, |
1,7 (12,7)
|
60,9 (28,7)
|
p<0,001
|
1,8 (14)
|
72,1 (34,7)
|
p<0,001
|
| LDL |
2,5 (21,7)
|
-24 (25,1)
|
p<0,001
|
3 (23,7)
|
-24,9 (28,5)
|
|
| Triglicéridos | ||||||
| Mediana (RIQ) |
1 (-17 a 23)
|
-9 (-26 a 11)
|
p<0,001
|
1 (-18 a 25)
|
-9 (-27 a 13)
|
p<0,001
|
| Apolipoproteinas | ||||||
| A-I |
1,3 (18,6)
|
25,3 (24,4)
|
p<0,001
|
NA
|
NA
|
NA
|
| B |
2 (16,6)
|
– 12,5 (19,2)
|
p<0,001
|
NA
|
NA
|
NA
|
| Constantes vitales (Valor absoluto) | ||||||
| Presión arterial (mmHg) | ||||||
| Sistólica |
0,4 (10,6)
|
4,4 (11,8)
|
p<0,001
|
0,9 (11,5)
|
5,4 (13,2)
|
p<0,001
|
| Diastólica |
0,1 (6,7)
|
2,1 (7,2)
|
p<0,001
|
-0,1 (7,4)
|
0,2 (7,9)
|
p<0,001
|
| Frecuencia Cardiaca (lpm) |
0,4 (7,2)
|
0,2 (7,2)
|
NS
|
-0,1 (7,7)
|
-0,2 (7,9)
|
NS
|
| Electrolitos (mmol/L) | ||||||
| Potasio |
0,002 (0,37)
|
-0,12 (0,39)
|
p<0,001
|
0,06 (0,39)
|
-0,08 (0,42)
|
p<0,001
|
| Sodio |
0 (3,14)
|
0,058 (3,21)
|
p<0,001
|
0,78 (2,97)
|
1,39 (3,12)
|
p<0,001
|
| Cloro |
-0,14 (2,80)
|
0,10 (2,92)
|
p<0,001
|
0,01 (2,78)
|
0,08 (0,42)
|
NS
|
| Bicarbonato |
0,55 (3,54)
|
0,82 (3,45)
|
p<0,001
|
1,93 (3,47)
|
2,28 (3,48)
|
p<0,001
|
| Función renal (valor absoluto) | ||||||
| Creatinina (mg/dL) |
0,002 (0,115)
|
– 0,013 (0,111)
|
p<0,001
|
0,005 (0,142)
|
-0,008 (0,42)
|
p<0,001
|
| FGR estimado (ml/min/1,73m2) |
– 0,02 (9,9)
|
1,0 (9,6)
|
p<0,001
|
-0,3 (10,8)
|
0,8 (10,8)
|
p<0,001
|
| Función hepática | ||||||
| AST (UI/L) |
– 0,04 (17,3)
|
-0,7 (7,3)
|
p<0,001
|
0,08 (9,03)
|
-0,58 (16,1)
|
p<0,001
|
| ALT (UI/L) |
0,1 (27,3)
|
-0,6 (11,5)
|
p<0,001
|
0,1 (12,5)
|
-0,8 (26,8)
|
p<0,001
|
| Fosfatasa alcalina (UI/L) |
0,7 (12,9)
|
0,1 (14,6)
|
p<0,001
|
0,3 (16,4)
|
0,2 (14,7)
|
NS
|
| Bilirrubina (mg/dl) | ||||||
| Total |
– 0,02 (0,21)
|
– 0,04 (0,21)
|
p<0,001
|
-0,04 (0,21)
|
-0,06 (0,22)
|
p<0,001
|
| Directa |
-0,003 (0,053)
|
0,009 (0,57)
|
p<0,001
|
-0,002 (0,055)
|
0,012 (0,063)
|
p<0,001
|
| Creatin kinasa (UI/L) |
1,3 (114,7)
|
-3,4 (137,2)
|
p=0,001
|
1,2 (93,7)
|
-4,5 (138,5)
|
p<0,001
|
|
Otras medidas
|
Mediana (RIQ)
|
Mediana (RIQ)
|
p
|
|||
| Intervalo QT corregido |
NA
|
NA
|
-0,3 (-14 a 13,7)
|
3,3 (-10,3 a 17,3)
|
<0.001
|
|
| Proteina C reativa |
0 (-0,5 a 0,58)
|
0,04 (-0,4 a 0,6)
|
0,01
|
NA
|
NA
|
|
| Grupos | 1) PLACEBO | 2) TORCETRAPIB | |||||||
|
n
|
%
|
n
|
%
|
Hazard ratio
|
IC 95%
|
p
|
NNT/D (1/(%F-%P)
|
RA (IF-IP)
|
|
|
7534
|
7533
|
||||||||
| Resultados | |||||||||
| Objetivo primario |
373
|
5,0%
|
464
|
6,2%
|
1.25
|
1.09-1.44
|
p<0,05
|
83
|
-1,2%
|
| Objetivo secundario | |||||||||
| Muerte por enfermedad arterial coronaria |
33
|
0,4%
|
40
|
0,5%
|
1.21
|
0.77-1.92
|
NS
|
1075
|
-0,1%
|
| IAM no fatal |
118
|
1,6%
|
142
|
1,9%
|
1.21
|
0.95-1.54
|
NS
|
314
|
-0,3%
|
| ACV |
40
|
0,5%
|
43
|
0,6%
|
1.08
|
0.7-1.66
|
NS
|
2507
|
0,0%
|
| Hospitalización por angor inestable |
201
|
2,7%
|
270
|
3,6%
|
1.35
|
1.13-1.62
|
p<0,05
|
109
|
-0,9%
|
| Muerte por cualquier causa |
59
|
0,8%
|
93
|
1,2%
|
1.58
|
1.14-2.19
|
p<0,05
|
222
|
-0,5%
|
| Objetivo terciario | |||||||||
| Muerte coronaria + IAM no fatal + ACV. |
185
|
2,5%
|
214
|
2,8%
|
1.16
|
0.95-1.41
|
NS
|
308
|
-0,3%
|
| ACV | |||||||||
| Hemorrágico |
2
|
0,03%
|
5
|
0,1%
|
2,5
|
0,49-12,91
|
NS
|
2511
|
0,0%
|
| Isquémico |
30
|
0,4%
|
31
|
0,4%
|
1,03
|
0,63-1.71
|
NS
|
7503
|
0,0%
|
| Embólico |
9
|
0,1%
|
7
|
0,1%
|
0,78
|
0,29-2.09
|
NS
|
3769
|
0,0%
|
| No clasificado |
0
|
0,0%
|
0
|
0,0%
|
NA
|
NA
|
NA
|
||
| Revascularización coronaria |
403
|
5,3%
|
507
|
6,7%
|
1,27
|
1,11-1,44
|
p<0,05
|
72
|
-1,4%
|
| Enfermedad vascular periférica |
159
|
2,1%
|
110
|
1,5%
|
0,69
|
0,54-0,88
|
p<0,05
|
167
|
0,6%
|
| AIT |
13
|
0,2%
|
23
|
0,3%
|
1,77
|
0,90-0,53
|
NS
|
1000
|
-0,1%
|
| Hospitalización con diagnostico principal de ICC |
50
|
0,7%
|
84
|
1,1%
|
1,69
|
1,19-2,39
|
p<0,05
|
250
|
-0,4%
|
| Evento coronario mayor |
147
|
2,0%
|
179
|
2,4%
|
1,22
|
0,98-1,52
|
NS
|
250
|
-0,4%
|
| Evento coronario mayor y procdimiento de revascularización coronaria |
589
|
7,8%
|
738
|
9,8%
|
1,27
|
1,14-1,42
|
p<0,05
|
50
|
-2,0%
|
| Evento coronario mayor, procedimiento de revascularización coronaria y enfermedad vascular periférica |
723
|
9,6%
|
820
|
10,9%
|
1,15
|
1,04-1,27
|
p<0,05
|
77
|
-1,3%
|
| ACV y AIT |
53
|
0,7%
|
65
|
0,9%
|
1,23
|
0,85-1,77
|
NS
|
500
|
-0,2%
|
| Evento coronario mayor, ACV, y AIT |
197
|
2,6%
|
234
|
3,1%
|
1,19
|
0,99-1,44
|
NS
|
200
|
-0,5%
|
| IAM secundario a procedimiento |
8
|
0,1%
|
11
|
0,1%
|
1,38
|
0,55-3,42
|
NS
|
||
| Eventos adversos | |||||
| Grupos | 1) PLACEBO | 2) TORCETRAPIB | |||
|
n
|
%
|
n
|
%
|
p
|
|
|
7534
|
7533
|
||||
| Eventos adversos |
83,3%
|
86,6%
|
<0.001
|
||
| HTA |
564
|
7,5%
|
1411
|
18,7%
|
<0.001
|
| Edema periférico |
353
|
4,7%
|
467
|
6,2%
|
<0.001
|
| Angina de pecho |
360
|
4,8%
|
451
|
6,0%
|
<0.001
|
| Disnea |
243
|
3,2%
|
313
|
4,2%
|
<0.001
|
| Cefalea |
296
|
3,9%
|
412
|
5,5%
|
<0.001
|
| Eventos adversos severos |
15,0%
|
16,4%
|
0.02
|
||
| Causas de muerte | ||
| PLACEBO | TORCETRAPIB | |
| Número de pacientes |
59
|
93
|
| Cualquier causa cardiovascular |
35
|
49
|
| Muerte súbita |
25
|
26
|
| IAM fatal (no intervención) |
6
|
8
|
| ACV fatal | ||
| Hemorrágico |
0
|
4
|
| Isquémico |
0
|
2
|
| Embólico |
0
|
0
|
| No clasificado |
0
|
0
|
| ICC fatal |
1
|
2
|
| Otras causas CV |
2
|
1
|
| IAM fatal (relacionado con intervencion) |
0
|
2
|
| Otras causas cardiológicas |
1
|
4
|
| Cualquier causa no cardiovascular |
20
|
40
|
| Cáncer |
14
|
24
|
| Infección |
0
|
9
|
| Trauma |
3
|
3
|
| Homicidio o suicidio |
1
|
0
|
| Otra causa |
2
|
4
|
| Razón desconocida |
4
|
4
|
| Relación entre los cambios a un mes de las medidas analíticas principales y muerte por cualquier causa, por enfermedad coronaria u objetivo primario entre los pacientes que recibieron torcetrapib | ||||||
| Variable |
Cambio al mes
|
Pacientes con datos perdidos
|
||||
| HDL |
n
|
%
|
n
|
%
|
n
|
%
|
| Cambio |
Incremento <= 22
|
Incremento > 22
|
||||
| N de pacientes |
3735
|
3663
|
135
|
|||
| Muerte | ||||||
| Cualquier causa |
40
|
1,10%
|
49
|
1,30%
|
4
|
3%
|
| Enfermedad arterial coronaria |
20
|
0,50%
|
18
|
0,5
|
2
|
1,50%
|
| Objetivo primario |
239
|
6,40%
|
215
|
5,90%
|
10
|
7,40%
|
| LDL | ||||||
| Cambio |
Descenso >= 20%
|
Descenso <20%
|
||||
| N de pacientes |
3826
|
3533
|
174
|
|||
| Muerte | ||||||
| Cualquier causa |
43
|
1,10%
|
46
|
1,30%
|
4
|
2,30%
|
| Enfermedad arterial coronaria |
20
|
0,50%
|
18
|
0,50%
|
2
|
1,20%
|
| Objetivo primario |
217
|
5,70%
|
234
|
6,60%
|
13
|
7,50%
|
| Apolipoproteina AI | ||||||
| Cambio |
Incremento <= 30
|
Incremento > 30
|
||||
| N de pacientes |
3650
|
3500
|
383
|
|||
| Muerte | ||||||
| Cualquier causa |
38
|
1,00%
|
32
|
0,90%
|
23
|
6%
|
| Enfermedad arterial coronaria |
18
|
0,50%
|
15
|
0,40%
|
7
|
1,80%
|
| Objetivo primario |
234
|
6,40%
|
198
|
5,70%
|
32
|
8,40%
|
| Presión arterial sistólica | ||||||
| Cambio |
Incremento<=2,5
|
Incremento>2,5
|
||||
| N de pacientes |
3873
|
3562
|
98
|
|||
| Muerte | ||||||
| Cualquier causa |
57
|
1,50%
|
33
|
0,90%
|
3
|
3,10%
|
| Enfermedad arterial coronaria |
28
|
0,70%
|
11
|
0,30%
|
1
|
1%
|
| Objetivo primario |
245
|
6,30%
|
211
|
5,90%
|
8
|
8,20%
|
| Potasio sérico | ||||||
| Cambio |
Descenso >= 0,1
|
Descenso < 0,1
|
||||
| N de pacientes |
3709
|
3629
|
195
|
|||
| Muerte | ||||||
| Cualquier causa |
54
|
1,50%
|
35
|
1%
|
4
|
2,10%
|
| Enfermedad arterial coronaria |
26
|
0,70%
|
12
|
0,30%
|
2
|
1%
|
| Objetivo primario |
240
|
6,50%
|
211
|
5,80%
|
13
|
6,70%
|
| Bicarbonato sérico | ||||||
| Cambio |
Incremento <=0,7
|
Incremento > 0,7
|
||||
| N de pacientes |
3695
|
3669
|
169
|
|||
| Muerte | ||||||
| Cualquier causa |
35
|
0,90%
|
54
|
1,50%
|
4
|
2,40%
|
| Enfermedad arterial coronaria |
11
|
0,30%
|
27
|
0,70%
|
2
|
1,20%
|
| Objetivo primario |
214
|
5,80%
|
239
|
6,50%
|
11
|
6,50%
|
| Discusión |
En el incremento en la mortalidad asociada con el uso de Torcetrapib se incluyen causas cardiovasculares y no cardiovasculares. Existe un aumento del riesgo de eventos cardiovasculares mayores en el grupo de torcetrapib. Hay al menos dos posibles explicaciones para el aumento de la mortalidad y la morbilidad asociada al uso de torcetropib: un efecto secundario del torcetrapib no relacionado con inhibición de la CEPTP y un efecto adverso de la inhibición de la CETP per se, con la posible generación de HDL disfuncional o incluso proaterogénico.
Un efecto secundario de torcetrapib es un incremento en TA. En este estudio la PA sistólica se elevó una media de 5,4 mmHg en el grupo de torcetrapib a los 12 meses, un efecto mayor del que se ha observado en los estudios de corta duración pero consistentes con los estudios de imagen en fase 3. La relación entre los cambios en la PA y el pronóstico es inverso, con un incremento del riesgo en los pacientes con un aumento de la TA menor que la mediana. Sin embargo parece que un incremento en la PA por encima de la mediana identifica a un grupo con menor PA basal haciendo dificil interpretar la relación sin posteriores análisis. La redución en el potasio y aumento del sodio y del bicarbonato en el grupo de torcetrapib sugiere la posibilidad que el incremento de la PA se debe al incremento en la secrección de mineralcortcoides. Esta proposición ha ganado consistencia con los hallazgos en el incremento sérico de aldosterona en el grupo de torcetrapib. Los mecanismos por los que se aumenta los niveles séricos de aldosterona son desconocidos. A pesar que la indución de aldosterona por el torcetropib es una de las posibles explicaciones para pronóstico adverso objetivado, esto no excluye la existencia de otros efectos desconocidos del torcetrapib, ni tampoco la posibilidad de que la inhibición de la proteína que transfiere ésteres de colestrol sea nocivo per se. Se ha sugerido que la inhibición de la CETP puede generar HDL no funcionales e incluso proaterogénicas. En este estudio no se explora como el torcetrapib tiene un efecto funcional en las HDL, sin embargo en el grupo de torcetrapib la tasa de eventos cardiovasculares y muerte por enfermedad coronaria era menor en los pacientes con aumentos de HDL o lipoproteina AI superiores a la mediana. Estos análisis post-hoc son simplemente generadores de hipótesis y no puede descartarse otro mecanismo que explique la evolución adversa en los pacientes tratados con Torcetrapib. En conclusión este estudio no valida ni invalida la posibilidad que el aumento de HDL vía inhibición de la CETP puede ser cardioprotectora. La posibilidad de que la inhibición de la CETP sea beneficiosa debe mantenerse como hipótesis hasta que se pueda comprobar con un fármaco que no tenga los efectos secundarios del Torcetrapib. |
||||||||
Dr. Raúl Franco Gutiérrez Última revisión: 02/01/2008
Dr. José Manuel Vázquez Rodríguez