| EURIDIS Y ADONIS. N Engl J Med 2007;357:987-99 | ||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Propósito | La fibrilación auricular (FA) es la arritmia que con más frecuencia requiere ingreso hospitalario yla restauración y mantenimiento del ritmo sinusal es importante objetivo terapeutico ya que se asocia con una mayor capacidad de ejercicio y mejor calidad de vida. La amiodarona es un potente agente antifibrilatorio a nivel auricular pero también presenta importantes efectos secundarios. La dronedarona es un derivado benzofurano con estructura similar a la amiodarona pero con diferencias estructurales en un intento de eliminar los efectos adversos tiroideos y pulmonares. Además la vida media de eliminación de la dronedarona es de 1-2 días en comparación con 30-55 para la amiodarona. En este estudio se investiga la hipótesis de superioridad de la dronedarona respecto al placebo para mantener el ritmo sinusal tras cardioversión eléctrica, farmacológica o espontánea de una FA o flutter auricular. | |||||||||
| Tipo | Dos estudios multicéntricos, prospectivos, aleatorizados, controlados con placebo, doble ciego, paralelos en Europa (EURIDIS) y USA, Canada, Australia, Sudáfrica y Argentina (ADONIS). Randomización 2:1 (dronedarona o placebo) | |||||||||
| Población | Pacientes ≥ 21 años, con al menos 1 episodio de FA (documentado mediante ECG) en 3 meses previos y en ritmo sinusal durante al menos 1 h antes de la randomización. Los pacientes que recibieron tratamiento previo con amiodarona pudieron ser incluidos inmediatamente tras su interrupción. | |||||||||
| Exclusiones | Pacientes con FA permanente (duración al menos 12 meses), mujeres embarazadas o sin uso de medidas anticonceptivas, antecedentes de torsades des pointes, bradicardia persistente de < 50 lpm, intervalo PR > 0.28 s, BAV 2º grado o superior, disfunción del nodo sinusal sintomática sin marcapaso, pacientes a tratamiento con antiarrítmicos clase I ó III, pacientes en ICC clase funcional III-IV NYHA, creatinina ≥ 1.7 mg/dl, anomalías eléctricas severas, presencia de disfunción hepática, pulmonar o endocrina con repercusión clínica. | |||||||||
| Tratamiento en estudio | Grupo 1: Placebo; Grupo 2: 400 mg/12 h de dronedarona. | |||||||||
| Objetivo Primario | Tiempo desde la randomización hasta primera recurrencia de la FA, documentada mediante ECG de 12 derivaciones o registro transtelefónico, definida como un episodio de al menos 10 min de duración. | |||||||||
| Objetivos secundarios | Síntomas relacionados con la fibrilación auricular durante su registro y frecuencia ventricular media durante la primera recurrencia. | |||||||||
| Análisis | Por intención de tratar. Se realizó también un análisis por tratamiento. Duración del seguimiento: 12 meses. | |||||||||
| Financiación | Sanofi-Aventis | |||||||||
| Ensayo europeo | Ensayo no europeo | Combinado | ||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Grupos | Placebo | Dronedarona | Placebo | Dronedarona | Placebo | Dronedarona | ||||||
| n | 201 | 411 | 208 | 417 | 409 | 828 | ||||||
| Características basales | Media | DE | Media | DE | Media | DE | Media | DE | Media | DE | Media | DE |
| Edad (años) | 61,3 | 10,7 | 62,3 | 10,0 | 63 | 11,4 | 64,6 | 11,3 | 62,2 | 11,1 | 63,5 | 10,7 |
| Peso (Kg) | 86,4 | 14,8 | 83,8 | 14,4 | 87,81 | 19,27 | 88,61 | 19,88 | 87,14 | 17,22 | 86,25 | 17,53 |
| Diámetro anteroposterior de AI | 42,70 | 6,70 | 42,40 | 6,60 | 42 | 6,9 | 42,9 | 7,40 | 42,4 | 6,8 | 42,6 | 7 |
| FEVI (%) | 59,83 | 9,37 | 59,57 | 10,25 | 57,21 | 12,24 | 57,91 | 11,23 | 58,5 | 10,98 | 58,75 | 10,77 |
| n | % | n | % | n | % | n | % | n | % | n | % | |
| Sexo | ||||||||||||
| Mujeres | 61,0 | 30,3 | 126,0 | 30,7 | 68 | 32,7 | 124 | 29,70 | 129 | 31,5 | 250 | 30,2 |
| Varones | 140,0 | 69,7 | 285,0 | 69,3 | 140 | 67 | 293 | 70,30 | 280 | 68,5 | 578 | 69,8 |
| Raza | ||||||||||||
| Blanca | 201,0 | 100,0 | 409,0 | 99,5 | 199 | 96 | 391 | 93,80 | 400 | 97,8 | 800 | 96,6 |
| Negra | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 3 | 1,4 | 9 | 2,20 | 3 | 0,7 | 9 | 1,1 |
| Asiática | 0,00 | 0,00 | 2,00 | 0,50 | 0 | 0 | 4 | 1,00 | 0 | 0 | 6 | 0,7 |
| Otra | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 6 | 2,9 | 13 | 3,10 | 6 | 1,5 | 13 | 1,6 |
| IMC | ||||||||||||
| < 30 | 143,0 | 73,3 | 287,0 | 70,9 | 130 | 63,7 | 251 | 61,20 | 273 | 68,4 | 538 | 66 |
| ≥ 30 | 52,0 | 26,7 | 118,0 | 29,1 | 74 | 36,3 | 159 | 38,80 | 126 | 31,6 | 277 | 34 |
| Historia cardiovascular | ||||||||||||
| Cardiopatía estructural | 65,0 | 33,3 | 149,0 | 36,3 | 94 | 45,6 | 199 | 48,50 | 159 | 39,7 | 348 | 42,4 |
| HTA | 108,0 | 53,7 | 255,0 | 62,0 | 97 | 46,6 | 242 | 58,00 | 205 | 50,1 | 497 | 60 |
| Coronariopatía | 31,0 | 15,4 | 91,0 | 22,1 | 44 | 21,2 | 104 | 24,90 | 75 | 18,3 | 195 | 23,6 |
| Valvulopatía | 19,0 | 9,5 | 50,0 | 12,2 | 42 | 20,2 | 86 | 20,60 | 61 | 14,9 | 136 | 16,4 |
| Miocardiopatía no isquémica | 11,0 | 5,5 | 16,0 | 3,9 | 19 | 9,1 | 34 | 8,20 | 30 | 7,3 | 50 | 0,6 |
| Marcapasos | 7,0 | 3,5 | 33,0 | 8,0 | 13 | 6,2 | 31 | 7,40 | 20 | 4,9 | 64 | 7,7 |
| DAI | 3,0 | 1,5 | 0,0 | 0,0 | 2 | 1,0 | 6 | 1,40 | 5 | 1,2 | 6 | 0,7 |
| Cardiopatía reumática | 6,0 | 3,0 | 7,0 | 1,7 | 8 | 3,8 | 18 | 4,30 | 14 | 4,3 | 25 | 3 |
| MCH | 8,0 | 4,0 | 10,0 | 2,4 | 4 | 1,9 | 13 | 3,10 | 12 | 2,9 | 23 | 2,8 |
| Cardiopatía congénita | 2,0 | 1,0 | 9,0 | 2,2 | 1 | 0,5 | 4 | 1,00 | 3 | 0,7 | 13 | 1,6 |
| ICC | ||||||||||||
| Cualquier clase | 37,0 | 18,4 | 65,0 | 15,8 | 36 | 17,3 | 78 | 18,70 | 73 | 17,8 | 143 | 17,3 |
| NYHA I | 16,0 | 8,0 | 19,0 | 4,6 | 10 | 4,8 | 28 | 6,70 | 26 | 6,4 | 47 | 5,7 |
| NYHA II | 21,0 | 10,4 | 46,0 | 11,2 | 26 | 12,5 | 50 | 12,00 | 47 | 11,5 | 96 | 11,6 |
| Síntomas FA 3 meses previos random. | 175,0 | 87,1 | 352,0 | 85,6 | 180 | 86,5 | 374 | 89,70 | 355 | 86,8 | 726 | 87,7 |
| Cardioversión reciente (5 días previos random.) | 75,0 | 37,3 | 153,0 | 37,2 | 46 | 22,1 | 90 | 21,60 | 121 | 29,6 | 243 | 29,3 |
| Tratamiento cardiovascular | ||||||||||||
| Digoxina | 42,0 | 20,9 | 51,0 | 12,4 | 53 | 25,5 | 94 | 22,50 | 95 | 23,2 | 145 | 17,5 |
| Ca antagonistas | 23,0 | 11,4 | 36,0 | 8,8 | 55 | 26,4 | 103 | 24,70 | 78 | 19,1 | 139 | 16,8 |
| BB (excepto sotalol) | 124,0 | 61,7 | 245,0 | 59,6 | 114 | 54,8 | 208 | 49,90 | 238 | 58,2 | 453 | 54,7 |
| ACO | 142,0 | 70,6 | 273,0 | 66,4 | 149 | 71,6 | 298 | 71,50 | 291 | 71,1 | 571 | 69 |
| Antiagregantes | 64,0 | 31,8 | 135,0 | 32,8 | 88 | 42,3 | 191 | 45,80 | 152 | 37,2 | 326 | 39,4 |
| Estatinas | 52,0 | 25,9 | 95,0 | 23,1 | 79 | 38,0 | 168 | 40,30 | 131 | 32 | 263 | 31,8 |
| IECAS | 79,0 | 39,3 | 176,0 | 42,8 | 80 | 38,5 | 151 | 36,20 | 159 | 38,9 | 327 | 39,5 |
| Tratamiento antiarrítmico previo | ||||||||||||
| Clase IA | 19,0 | 9,5 | 39,0 | 9,5 | 21 | 10,1 | 43 | 10,30 | 40 | 9,8 | 82 | 9,9 |
| Clase IB | 0,0 | 0,7 | 3,0 | 0,7 | 0 | 0,0 | 3 | 0,70 | 0 | 0 | 6 | 0,7 |
| Clase IC | 69,0 | 29,2 | 120,0 | 29,2 | 39 | 18,8 | 70 | 16,80 | 108 | 26,4 | 190 | 22,9 |
| Clase II | 61,0 | 33,3 | 137,0 | 33,3 | 6 | 2,9 | 22 | 5,30 | 67 | 16,4 | 159 | 19,2 |
| Clase III | 8,0 | 7,5 | 31,0 | 7,5 | 19 | 9,1 | 55 | 13,20 | 27 | 6,6 | 86 | 10,4 |
| Clase IV | 22,0 | 10,5 | 43,0 | 10,5 | 16 | 7,7 | 29 | 7,00 | 38 | 9,3 | 72 | 8,7 |
| Amiodarona | 56,0 | 24,6 | 101,0 | 24,6 | 70 | 33,7 | 142 | 34,10 | 126 | 30,8 | 243 | 29,3 |
| Sotalol | 59,00 | 31,4 | 129,0 | 31,4 | 53 | 25,5 | 85 | 20,40 | 112 | 27,4 | 214 | 25,8 |
| Ensayo europeo | ||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Grupos | 1) Placebo | 2) Dronedarona | ||||||||
| n | 201 | 411 | ||||||||
| Resultados | n | % | n | % | Hazard Ratio | IC 95 % | NNT (1/(%F-%P) | RA (IF-IP) | p | |
| Objetivo primario | ||||||||||
| Media en días | 41 | 96 | ||||||||
| Recurrencia a 12 meses | 155,7 | 77,5% | 275,7 | 67,1% | 0,78 | 0,64-0,96 | 10 | -10,4% | 0,01 | |
| Objetivo secundario | ||||||||||
| 1era FA sintomática | 47,5 | 23,6% | 37,1 | 9,0% | 0,7 | 0,54-0,90 | 7 | -14,6% | 0,006 | |
| Frecuencia Ventricular en la 1ª recurrencia de FA (n) | 117 | 199 | ||||||||
| Frecuencia en lpm (media ± DS) | 117±29,1 | 102,3±24,7 | < 0,001 | |||||||
| Hospitalización o muerte (%) | 64,3 | 32% | 87,1 | 21,20% | 0,66 | 0,47-0,93 | 9 | -10,8% | 0,02 | |
| Ensayo no europeo | ||||||||||
| Grupos | 1) Placebo | 2) Dronedarona | Hazard Ratio | IC 95 % | NNT (1/(%F-%P) | RA (IF-IP) | p | |||
| n | 208 | 417 | ||||||||
| Resultados | n | % | n | % | ||||||
| Objetivo primario | ||||||||||
| Media en días | 59 | 158 | ||||||||
| Recurrencia a 12 meses | 151,4 | 72,80% | 254,7 | 61,10% | 0,73 | 0,59-0,89 | 9 | -11,70% | 0,002 | |
| Objetivo secundario | ||||||||||
| 1era FA sintomática | 44,5 | 21,40% | 38,3 | 9,18% | 0,74 | 0,57-0,96 | 8 | -12,22% | 0,02 | |
| Frecuencia Ventricular en la 1ª recurrencia de FA (n) | 102 | 188 | ||||||||
| Frecuencia en lpm (media ± DS) | 116,6±31,9 | 104,6±27,1 | <0,001 | |||||||
| Hospitalización o muerte (%) | 61,9 | 29,80% | 100,69 | 24,50% | 0,8 | 0,56-1,14 | 19 | -5,30% | 0,22 | |
| Ensayos combinados | ||||||||||
| Grupos | 1) Placebo | 2) Dronedarona | Hazard Ratio | IC 95 % | NNT (1/(%F-%P) | RA (IF-IP) | p | |||
| n | 409 | 828 | ||||||||
| Resultados | n | % | n | % | ||||||
| Objetivo primario | ||||||||||
| Media en días | 53 | 116 | ||||||||
| Recurrencia a 12 meses | 308 | 75,2% | 531 | 64,1% | 0,75 | 0,65-0,87 | 1 | -11,1% | <0,001 | |
| Objetivo secundario | ||||||||||
| 1era FA sintomática | 46 | 11,3% | 37,7 | 4,6% | 0,71 | 0,60-0,86 | 9 | -6,7% | <0,001 | |
| Frecuencia Ventricular en la 1ª recurrencia de FA (n) | 219 | 387 | ||||||||
| Frecuencia en lpm (media ± DS) | 117,1±30,4 | 103,4±25,9 | <0,001 | |||||||
| Hospitalización o muerte (%) | 126 | 30,9% | 189 | 22,8% | 0,73 | 0,57-0,93 | 3 | -8,1% | 0,01 | |
| En los pacientes en ritmo sinusal, la Dronedarona disminuyó la frecuencia cardíaca un 6,8 %, el QT se prolongó 23,4 msec y el QTc 9 mseg. | ||||||||||
Discusión
Este estudio compara la eficacia de dronedarona frente a placebo para mantener el ritmo sinusal en pacientes con FA y ha demostrado una reducción en la incidencia de recurrencias y la frecuencia ventricular durante la recurrencia en los 12 meses tras randomización. Además en el análisis post-hoc dronedarona reduce la combinación de hospitalización y muerte. Como en otros estudio que examinan la eficacia de tratamientos en la FA, existe la limitación de la detección de los episodios de recurrencia. La eficacia en el mantenimiento del ritmo sinusal sin prolongación importante del intervalo QT sugiere una acción selectiva de la Dronedarona a nivel auricular.
La eficacia de dronedarona en el mantenimiento de ritmo sinusal en FA y la disminución de efectos secundarios no puede ser comparada con amiodarona o sotalol ante la ausencia hasta el momento de ensayos comparativos. Un estudio previo con Dronedarona (ANDROMEDA) mostró un aumento de la mortalidad con Dronedarona en pacientes con insuficiencia cardíaca moderada-severa y disfunción ventricular. En el estudio EURIDIS – ADONIS no se observó un exceso de mortalidad ni muerte súbita pero la Dronedarona no puede recomendarse en pacientes con insuficiencia cardíaca avanzada.
Dr. Diego Pérez Díez
Dr. Jose Manuel Vázquez Rodríguez
Servicio de Cardiología. Complejo Hospitalario Universitario Juan Canalejo. A Coruña
Ultima revisión: 18/02/2008