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EPHESUS


EPHESUS. New England Journal of Medicine 2003;348:1309-21
Tipo Ensayo Clínico. Multicentrico. Doble ciego. Controlado. Reclutamiento secuencial hasta que ocurriesen 1012 muertes.
Propósito El bloqueo de la aldosterona reduce el riesgo de muerte debido a insuficiencia cardiaca progresiva y el riesgo de muerte subita de causa cardiaca, al igual que la frecuencia de hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca en pacientes con disfuncion sistólica ventricular izquierda. También se ha demostrado que el bloqueo de la aldosterona previene el remodelado ventricular en pacientes con disfuncion ventricular postIAM. Sin embargo, su efecto en la reducción de la mortalidad y la frecuencia de hospitalizaciones entre pacientes con disfuncion ventricular sistolica izda post-IAM no está bien aclarado.
Este estudio pretende comprobar si la eplerenona (bloqueante de la aldosterona, que bloquea selectivamente el receptor de los mineralocorticoides, sin afectar al de los glucocorticoides, progesterona y androgenos) tiene un efecto favorable sobre la mortalidad y eventos cardiovasculares en este subgrupo de pacientes.
Población Pacientes con IAM + disfunción ventricular izda definida como FEVI < 40% y datos clínicos de insuficiencia cardica (IC) (crepitantes pulmonares, 3º tono, Rx torax con signos de redistribución vascular). La randomización se realizaba 3-14 dias despues del IAM. En pacientes diabéticos bastaba para la inclusión la presencia de IAM + FEVI<40%
Exclusiones Uso de diureticos ahorradores de K, creatinina serica basal >2.5 mg/dl, K serico basal >5 mmol/L
Seguimiento Seguimiento medio: 16 meses (99%). Visitas 1º sem, 1º mes, 3 mes y luego cada 3 meses hasta finalización del estudio. Determinaciones de los niveles séricos de K a las 48h del inicio del tratamiento, a la 1ª, 4ª y 5ª semana y luego en cada visita; asi como en la 1ª semana tras cambio de dosis.
Tratamiento común A criterio del médico del paciente, podía incluir IECA, ARA II, Betabloqueantes, diuréticos y revascularización coronaria
Tratamiento en estudio Grupo 1) Eplerenona: dosis inicio 25 mg/d durante 4 sem y luego aumentar a 50mg/d según niveles de K. Grupo 2) Placebo.
Objetivos primarios 1) Tiempo hasta la muerte por cualquier causa y 2) Tiempo hasta la muerte de causa cardiovascular o 1ª hospitalización de causa cardiovascular (ICC, IAM, ACV, arritmias ventriculares)
Objetivos secundarios 1) Muerte de causa cardiovascular y 2) Muerte de cualquier causa o cualquier hospitalización
Financiación El estudio se realizó con una beca de Pharmacia.
1) EPLERENONA 2) PLACEBO
n n
n 3319 3313
Características basales
Media (DS) Media (DS)
Edad media (años) 64 (11) 64 (12)
TAS (mmHg) 119 (17) 119 (17)
TAD (mmHg) 72 (11) 72 (11)
FEVI (%) 33 (6) 33 (6)
Dias desde IAM a randomización 7,3 (3) 7,3 ( 3)
Potasio serico (mmol/L) 4,3 (0,4) 4,3 (0,5)
Creatinina serica (mg/dl) 1,1 (0,3) 1,1 (0,3)
Aclaramiento Crea (ml/min) 79 (60) 78 (57)
n % n %
Varones 2380 71,7% 2334 70,4%
Blancos 2295 69,1% 2989 90,2%
Negros 30 0,9% 44 1,3%
Hospitalizacion previa por ICC 232 7,0% 265 8,0%
Revascularización/reperfusión 1493 45,0% 1491 45,0%
Sintomas de ICC 2987 90,0% 2981 90,0%
IAM previo 896 27,0% 894 27,0%
Diabetes Mellitus 1062 32,0% 1060 32,0%
Insuficiencia cardíaca previa 464 14,0% 497 15,0%
HTA 1991 60,0% 2021 61,0%
IECA o ARA II 2854 86,0% 2882 87,0%
Betabloqueantes 2489 75,0% 2484 75,0%
Diuréticos 1991 60,0% 2021 61,0%
AAS 2920 88,0% 2945 89,0%
Estatinas 1559 47,0% 1557 47,0%
Similares en 2 grupos
Grupos 1)EPLERENONA 2) PLACEBO
n 3319 3313
Resultados n % n % p Razon de riesgo IC 95 % NNT (1/(%F-%P) RA (IF-IP)
Evento primario
Muerte total 478 14,4% 554 16,7% 0,008 0,85 0,75-0,96 43 -2,3%
Muerte total a 1 año 11,8% 13,6% 0,87 56 -1,8%
Muerte CV o Hospitalizacion CV 885 26,7% 993 30,0% 0,002 0,87 0,79-0,95 30 -3,3%
Evento secundarios
Muerte/Hospitalización global 1730 52,1% 1829 55,2% 0,02 0,92 0,86-0,98 32 -3,1%
Muerte de causa CV 407 12,3% 483 14,6% 0,005 0,83 0,72-0,94 43 -2,3%
Muerte súbita cardíaca 162 4,9% 201 6,1% 0,03 0,79 0,64-0,97 84 -1,2%
IAM 78 2,4% 94 2,8% 0,19 0,82 0,61-1,1 205 -0,5%
ICC 104 3,1% 127 3,8% 0,1 0,80 0,62-1,04 143 -0,7%
ACV 26 0,8% 28 0,8% 0,73 0,91 0,53-1,55 1618 -0,1%
Otros 37 1,1% 33 1,0% 0,99 1,00 0,6-1,66 842 0,1%
Cualquier hospitalización 1493 45,0% 1526 46,1% 0,2 0,95 0,89-1,02 93 -1,1%
Hospitalizacion por causa CV 606 18,3% 649 19,6% 0,09 0,91 0,81-1,01 75 -1,3%
IAM 224 6,7% 229 6,9% 0,71 0,97 0,8-1,16 613 -0,2%
ICC 345 10,4% 391 11,8% 0,03 0,85 0,74-0,99 71 -1,4%
ACV 70 2,1% 51 1,5% 0,11 1,34 0,94-1,93 176 0,6%
Arritmia ventricular 52 1,6% 54 1,6% 0,79 0,95 0,65-1,93 1582 -0,1%
Cualquier hospitalizacion 2815 2984 0,12 0,94
Hospitalización de causa CV 876 1004 0,03 0,87
IAM 268 269 0,96 0,99
ICC 477 618 0,002 0,77
ACV 73 54 0,11 1,35
Arritmia ventricular 58 63 0,69 0,92
Efectos adversos
Alterac. metabolica 568 17,2% 635 19,2% 0.03
HiperK (según informe médico) 113 3,4% 66 2,0% <0.001
HipoK 15 0,5% 49 1,5% <0.001
Hipoglucemia 20 0,6% 35 1,1% 0.04
HiperK severa (analisis: K>6mmol/L) 180 5,4% 126 3,8% 0,002
HipoK severa (análisis: K<3.5mmol/L) 273 8,3% 424 12,8% <0.001
Trast. Gastrointestinal 659 19,9% 583 17,7% 0,02
Trast respiratorio 729 22,0% 803 24,3% 0,03
tos 167 5,0% 207 6,3% 0,03
disnea 243 7,3% 307 9,3% 0,004
neumonía 92 2,8% 123 3,7% 0,03
Ginecomastia 92 2,8% 123 3,7% 0,03
Discontinuidad de tratamiento 528 15,9% 493 14,9%
peticion del paciente 231 7,0% 204 6,2%
efectos adversos 147 4,4% 149 4,5%

Discusión

La adiccion de epleronona, a dosis máximas de 50 mg/d al tratamiento estándar (IECA, ARA II, Betabloqueantes, diureticos, revascularización) de pacientes con disfunción ventricular sistólica post-IAM produce beneficios adicionales sobre la mortalidad total y la frecuencia de muerte de causa cardiovascular o hospitalizaciones de causa cardiovascular. También se ha observado una reducción en la mortalidad de causa cardiovascular y en la frecuencia de muerte por cualquier causa o hospitalizacion por cualquier causa cuando se la compara con placebo. El hecho de que las tasas de mortalidad en el grupo placebo de este ensayo sea mayores que las observadas en ensayos previos sobre poblaciones similares (CAPRICORN, OPTIMAL) se explica por la mayor proporción de pacientes con signos clinicos de insuficiencia cardíaca (90% pacientes). Comparado con el estudio RALES las tasas de mortalidad de este estudio son menores, asi como el efecto del bloqueo de la aldosterona y esto puede ser explicado porque los pacientes del RALES presentaban FEVI basales mas bajas (25%), clase NYHA III-IV y menor uso de betabloqueantes (solo 11%).

La reduccion de la mortalidad cardiovascular se produce principalmente a expensas de una reducción de la frecuencia de muerte subita cardiaca y la reducción en las hospitalizaciones de causa cardiovascular se produce a expensas de una reducción en el porcentaje de ingresos por IC. Se observó una incidencia aumentada de hiperK entre los asignados a eplerenona, y este riesgo está claramente aumentado entre los pacientes con aclaramientos de creatinina basales mas bajos

Dra. Ruth Pérez Fernández
Dr. Jose Manuel Vázquez Rodríguez
Ultima revisión: 08/04/2003

[PubMed]



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