Estudio ALPHEE: La Celivarona, un derivado de la Dronedarona, no reduce los eventos arrítmicos en portadores Dai

El desfibrilador automático implantable (DAI) ha demostrado una alta eficacia en terminar las taquiarritmias ventriculares, disminuyendo con ello el riesgo de muerte súbita y por cualquier causa en determinados subgrupos de pacientes. Sin embargo, como es evidente, no previene la aparición de dichas arritmias. Prevenir taquiarritmias en pacientes portadores de DAI disminuye el número de descargas de alta energía, lo cual mejora la calidad de vida del paciente y prolonga la duración de la batería. Además, existe evidencia que sugiere una asociación entre descargas frecuentes y aumento de mortalidad. La realidad es que más de la mitad de los pacientes portadores de DAI están tomando algún fármaco antiarrítmico. El más utilizado es la amiodarona, tanto por su eficacia antiarrítmica como por su supuesta ausencia de efecto deletéreo en cardiopatías estructurales severas. Sin embargo, en general no existen estudios importantes que hayan analizado la eficacia de los diferentes antiarrítmicos en este contexto y, en particular, la amiodarona adolece de frecuentes efectos secundarios que harían recomendable su suspensión si ello fuese factible.

La celivarona es un nuevo compuesto benzofuránico no iodinado, derivado de la dronedarona, que en estudios de fase II previos ha demostrado no tener efecto sobre la prevención o cardioversión de fibrilación auricular pero sí un posible efecto sobre la prevención de taquiarritmias ventriculares en portadores de DAI (estudio ICARIOS). El presente estudio ALPHEE, consecuencia del ICARIOS, es un ensayo clínico de fase IIB que pretendió evaluar la dosis más adecuada, eficacia y seguridad de la celivarona en la prevención de intervenciones por parte del DAI o muerte.

Entre 2009 y mayo de 2011 se aleatorizaron pacientes adultos con una FEVI <40% y al menos 1 intervención del DAI por taquiarritmia ventricular en el mes previo o un implante de DAI como prevención secundaria en ese mismo periodo de tiempo. Se evaluaron tres dosificaciones de celivarona (50, 100, o 300 mg/día) frente a placebo; se usó un grupo que recibió amiodarona (200 mg/día tras una fase de carga de 600 mg/día durante 10 días) como calibrador, si bien no se pretendía hacer comparaciones directas entre celivarona y amiodarona. El evento primario de eficacia fue la aparición de una intervención del DAI (sobreestimulación o descarga de alta energía) por taquiarritmia ventricular o muerte súbita.

Finalmente se incluyeron 486 pacientes (89% varones, edad 64±11 años, FEVI 29%±8%, FEVI<35% el 65%, NYHA II-III el 84%); dos tercios habían recibido el DAI como prevención secundaria. La duración mediana del tratamiento fue de 9 meses. Los resultados se pueden resumir de la siguiente manera: no hubo diferencias significativas frente a placebo en el evento primario con ninguna de las tres dosificaciones de celivarona y el porcentaje de efectos adversos del fármaco fue similar a placebo, sin evidencia de efecto dosis-dependiente. Aunque no era el objetivo del estudio, los resultados de la amiodarona son algo inquietantes: si bien mostró una tendencia no significativa frente a placebo de disminución del evento primario, la muerte súbita (HR 4.46, p=0.02) y la muerte por cualquier causa (17% vs 5%, p no comunicada) fueron más frecuentes en el grupo de amiodarona.

Los autores concluyen que la celivarona no fue efectiva en la prevención de intervenciones del DAI o muerte súbita, aunque su perfil de seguridad fue aceptable. Teniendo en cuenta los antecedentes de su precursor, la dronedarona, estos resultados no extrañan demasiado. Sin embargo, la asociación de amiodarona con una mayor mortalidad súbita y total, cuando hasta la fecha este fármaco se considera el único antiarrítmico seguro en pacientes con cardiopatías severas, es más intrigante. Aunque evidentemente los resultados observados en el grupo que recibió amiodarona deben ser interpretados con precaución (su evaluación no era un objetivo principal del estudio, los grupos eran pequeños y el número de eventos fue bajo), probablemente se hacen necesarios nuevos estudios sobre amiodarona en esta indicación concreta. 

Referencia: Kowey PR, Crijns HJGM, Aliot EM, Capucci A, Kulakowski P, Radzik D, Roy D, Connolly SJ, Hohnloser SH; on behalf of the ALPHEE Study Investigators. Efficacy and safety of celivarone, with amiodarone as calibrator, in patients with an implantable cardioverter-defibrillator for prevention of implantable cardioverter-defibrillator interventions or death: The ALPHEE Study. Circulation 2011;124:2649-2660. [PubMed][TextoCompleto]

Autor: Ignacio Mosquera

Ignacio Mosquera. Estudio ALPHEE