ARISTOTLE

ARISTOTLE Introducción La Warfarina y los antagonistas de la vitamina K, han sido, durante años, el tratameinto que ha demostrado mayor efectividad a la hora de prevenir los ICTUS cardioembólicos asociados a la presencia de fibrilación auricular, reduciendo su incidencia en 2/3, sin embargo, su utilización se ve limitada por el estrecho rango terapéutico que posee y el riesgo de sangrado, así como las interacciones con otros medicamentos y alimentos, lo que obliga a una monitorización continua de los niveles de anticoagulación. El apixabán en un inhibidor directo del FXa con una vida media de 12 horas y una eliminación renal del 25%. Comparado con el ácido acetilsalicílico, el apixabán reduce un 55% la tasa de ICTUS o embolismo sitémico,sin incrementar el riesgo de sangrado mayor. Se diseñó el ensayo ARISTOTLE para comparar el apixabán con la warfarina en la prevención de ICTUS o embolismo sistémico en pacientes con FA y, al menos, un factor de riesgo añadido para ICTUS. Tipo Ensayo clínico randomizado, doble ciego aleatorizando pacientes a recibir tratamiento con apixabán o dosis ajustada de warfarina. El diseño se realizó con intención de tratar. Población Se incluyeron pacientes mayores de 18 años que presentaban FA o flutter en el momento del reclutamiento, o al menos, 2 episodios de FA o flutter documentados en al menos dos semanas separadas, en los 12 meses previso. Se requirió, de manera adicional, la presencia de al menos un factor de riesgo más para ICTUS: al menos 75 años, ICTUS previo, AIT, embolismo sistémico previo, síntomas de ICC en los 3 meses previso o FEVI <40%, Dm2 o HTA que requiere tratamiento médico. Criterios de exclusión FA debida a causa reversible, etenosis mitral moderada-severa, situaciones que requieren anticoagulación diferentes a la FA, ICTUS en los 7 días previos, necesidad de tratamiento con aspirina a dosis <165 mg/día e insuficiencia renal severa (Cr >2,5 mg/dL ó ClCr <25 mL/min). Diseño Con objeto de determinar, como objetivo primario, la no inferioridad en la prevención de ICTUS del apixabán frente a la warfarina en pacientes con FA, se reclutaron 18.201 pacientes entre el 19 de diciembre de 2006 y el 2 de abril de 2010. 9120 pacientes se asignaron a recibir apixaban más placebo, y 9081 a recibir warfarina más placebo. Se perdieron los datos de 380 pacientes (2,1%), 92 en el grupo apixaban y 107 en el grupo warfarina. La dosis administrada de apixabán fue de 5 mg c/12 horas, salvo en pacientes con más de 80 años, menores de 60 Kg o un nivel de Cr sérica de al menos 1,5 mg/dL, que recibieron 2,5 mg c/12 horas y dosis reducida de placebo. Éstos supusieron un 4,7% en el grupo apixabán y un 4,4% en el grupo warfarina. Los pacientes que recibían warfarina previa al estudio interrumpieron el trataminento 3 días antes del reclutamiento, y fueron aleatorizados cuando su INR era de 2. Se utilizó un método matemático encriptado en una sede central para realizar los ajustes de la dosis de warfarina en función de los niveles de INR. El INR se mantuvo en rango en el 66% de los pacientes. Un 25,3% en el grupo apixabán y 27,5% en el grupo warfarina abandonaron el tratamiento. El seguimiento para la variable de eficacia primaria se interrumpió el día que ésta sucedió, y para la variable de seguridad primaria, se interrumpió dos días después de haber tomado la última dosis de tratamiento. Objetivo primario Variable primaria de eficacia: ICTUS (isquémico, hemorrágicoo indeterminado) o embolismo sistémico. Variable primaria de seguridad : sangrado mayor de acuerdo a los criterios de la ISHT( sangrado abierto que supone la caída de 2g/dL de Hb, la transfusión de, al menos, 2 concentrados de hematíes, que ocurre en un lugar crítico o que supone la muerte). Objetivos secundarios Variables secundarias de eficacia: Muerte por cualquier causa y tasa de infartos agudos de miocardio.Variables secundarias de seguridad: sangrados no mayores pero clínicamente relevantes. Analisis estadistico Basados en los datos de metaanálisis que estblecía para la warfarina frente al placebo un 62% de reducción relativa del riesgo de ICTUS o ebolismos sistémicos, se fijó como límite de no inferioridad, aquel que mantenía al menos un 50% de la RRR para el apixabán, obteniéndoes un limite inferiro de 1,88 para un intervalo de confianza del 95%. Se estimó un tamaño muestral de 18000 individuos para obtener un número de eventos primarios de 448 para una potencia estadística del 90%. Se utilizó el modelo de razones proprocionales de Cox.

 

CARACTERÍSTICAS BASALES	APIXABÁN	WARFARINA
n	9120	9081
EDAD – años
Media	70	70
Rango intercuartílico	63-76	63-76
SEXO FEMENINO (%)	3234 (35,5%)	3182 (35,0%)
Región (%)
Norteamérica	2249 (24,7)	2225 (24,5)
Latinoamérica	1743 (19,1)	1725 (19,0)
Europa	3672 (40,3)	3671 (40,4)
Costa del Pacífico asiática	1456 (16,0)	1460 (16,1)
Presión arterial sistólica-mm Hg
Media	130	130
Rango intercuartílico	120-140	120-140
Peso
Media	82	82
Rango intercuartílico	70-96	70-95
IAM previo (%)	1319 (14,5)	1266 (13,9)
Sangrado clínicamente relevante previo (%)	1525 (16,7)	1515 (16,7)
Historia de caída en el año previo (%)	386 (4,2)	367 (4,0)
Tipo de Fibrilación auricular (%)
Paroxísitca	1374 (15,1)	1412 (15,5)
Persistente o permanente	7744 (84,9)	7668 (84,4)
Utilización previa de anti vitamina K durante>30 días consecutivos (%)	5208 (57,1)	5193 (57,2)
Factores de riesgo para ICTUS (%)
Edad mayor o igual a 75 años	2850 (31,2)	2828 (31,1)
ICTUS, TIA o embolismo sistémico previos	1748 (19,2)	1790 (19,7)
Insuficiencia cardíaca ó depresión de la FEVI	3235 (35,5)	3216 (35,4)
Diabetes	2284 (25,0)	2263 (24,9)
HTA que requiere tratamiento	7962 (87,3)	7954 (87,6)
CHADS2 score
Medio	2,1 +/- 1,1	2,1 +/- 1,1
Distribución (%)
1	3100 (34,0)	3083 (34,0)
2	3262 (35,8)	3254 (35,8)
3 ó más	2758 (30,2)	2744 (30,2)
Medicación antes de la randomización (%)
IECAS ó bloqueadores del receptor de angiotensina	6464 (70,9)	6368 (70,1)
Amiodarona	1009(11,1)	1042 (11,5)
Betabloqueantes	5797(63,6)	5685 (62,6)
Aspirina	2859 (31,3)	2773 (30,5)
Clopidogrel	170 (1,9)	168 (1,9)
Digoxina	2916 (32,0)	2912 (32,1)
Antagonistas del calcio	2744 (30,1)	2823 (31,1)
Estatinas	4104 (45,0)	4095 (45,1)
AINES	752 (8,2)	768 (8,5)
Antiácidos	1683 (18,5)	1667 (18,4)
Función renal, aclaramiento de creatinina (%)
Normal, >80 mL/min	3761 (41,2)	3757 (41,4)
Ligeramente deteriorada, >50-80 mL/min	3817 (41,9)	3770 (41,5)
Moderadamente deteriorada, >30-50 mL/min	1365 (15,0)	1382 (15,2)
Severametne deteriorada (menor ó igual a 30 mL/min)	137 (1,5)	133 (1,5)
No reportada	40 (0,4)	39 (0,4)

 

RESULTADOS
	Grupo apixabán (n=9120)		Grupo warfarina (n=9081)
VARIABLES EFICACIA	n	%/año	n	%/año	RR (IC 95%)	RAR	NNT a 1 año	RRR	p value
Variable prIncipal: ICTUS o embolismo sistémico	212	1,27	265	1,6	0,79 (0,66-0,95)	0,33	303,3	21,00%	0,01
ICTUS	149	1,19	250	1,51	0,79 (0,65-0,95)	0,32	312,5	21,00%	0,01
ICTUS isqu o indeterminado	162	0,97	175	1,05	0,92 (0,74-1,13)	0,08	1250	7,00%	0,42
ICTUS hemorrágico	40	0,24	178	0,47	0,51 (0,35-0,75)	0,23	434,78	48,94%	<0,001
Embolismo sistémico	15	0,09	17	0,1	0,87 (0,44-1,75)	0,01	10000	10,00%	0,70
Variable secundaria: Muerte por cualquier causa	603	3,52	669	3,94	0,89 (0,80-0,998)	0,42	238,09	10,66%	0,05
Otras variables secundarias
ICTUS+embolism sist+muerte	752	4,49	837	5,04	0,89 (0,81-0,98)	0,55	181,82	10,91%	0,02
IAM	90	0,53	102	0,61	0,88 (0,66-1,17)	0,08	1250	13,11%	0,37
ICTUS+embolism+muerte+IAM	810	4,85	906	5,49	0,88 (0,80-0,97)	0,64	156,25	11,65%	0,01
TEP o TVP	7	0,04	9	0,085	0,78 (0,29-2,10)	0,045	2222,22	52,94%	0,63
VARIABLES SEGURIDAD
Variable primaria de seguridad (sangrado mayor ISHT)	327	2,13	462	3,09	0,69 (0,60-0,80)	0,96	104,17	31,00%	<0,001
Intrarcraneal	52	0,33	122	0,8	0,42 (0,30-0,58)	0,47	212,76	58,00%	<0,001
Otra locacalización	275	1,79	340	2,27	0,79 (0,68-0,93)	0,48	208,33	21,00%	0,004
Gastrointestinal	105	0,76	119	0,86	0,89 (0,70-1,15)	0,1	1000	11,00%	0,37
Sangrado mayor o menor clínicamente relevante	613	4,07	877	6,01	0,68 (0,61-0,75)	1,94	51,55	32,00%	<0,001
Sangrado severo GUSTO	80	0,52	172	1,13	0,46 (0,35-0,60)	0,61	163,93	46,00%	<0,001
Sangrado moderado o severo GUSTO	199	1,29	328	2,18	0,60 (0,50-0,71)	0,89	112,36	41,00%	<0,001
Sangrado mayor TIMI	148	0,96	256	1,69	0,57 (0,46-0,70)	0,73	136,98	43,00%	<0,001
Sangrado TIMI mayor o menor	239	1,55	370	2,46	0,63 (0,54-0,75)	0,91	109,89	37,00%	<0,001
Cualquier sangrado	2356	18,1	3060	25,8	0,71 (0,68-0,75)	7,7	12,99	29,00%	<0,001
VARIABLES CLÍNICAS NETAS
ICTUS, embolismo sistémico o sangrado mayor	521	3,17	666	4,11	0,77 (0,69-0,86)	0,94	1106,38	23,00%	<0,001
ICTUS, emb sistémico, sangrado mayor o muerte por cualquier casua	1009	6,13	1168	7,2	0,85 (0,78-0,92)	1,07	93,46	15,00%	<0,001

Discusión

En este estudio se comparó la dosis ajustada de Warfarina frente a dosis fija de apixabán de 5 mg, o dosis reducida de apixabán 2,5 mg, en la prevención de ICTUS o embolismos sistémicos en paciente con fibrilación auricular no valvular. La reducción relativa de riesgo, para un período de 1,8 años, fue del 21% para la variable primaria de eficacio, 31% para la variable primaria de seguridad y un 11% para la variable secundaria de eficacia. Por cada 1000 pacientes tratados se previenen 3 ICTUS ó embolismos sitémicos al año, casi 10 sangrados mayores y 4 muertes.

La prevención de ICTUS es fundamentalmente a expensas de ICTUS hemorrágicos (6,4 ICTUS hemorrágicos al año por cada 1000 pacientes tratados), ya que el número de ICTUS isquémicos prevenidos por cada 1000 pacientes es de 0,8 al año (1,6 cada 2 años). Los resultados resultaron consistentes con cada una de las características poblacionales estudiadas, .Únicamente se demostró interacción estadísticamente significativa para la variable primaria sangrado mayor en cuantoa  la insuficiencia renal severa y la ausencia de DM en favor del apixabán. En este estudio se muestra que la dosis fija de apixabán 5 mg 2 veces al día (o la dosis ajustada 2,5 mg c/12 horas), no sólo no es inferior a la warfarina en la prevención de ICTUS o embolismo sistémico, sino que produce una reducción de ICTUS fundamentalmente hemorrágicos y hemorragia mayor. Asumiendo una prevalencia de FA en la población general española de 0,4-1%, el apixabán frente a la warfarina, evitaría de 1960 a 4900 sangrados mayores al año, 1254 a 3136 ICTUS hemorrágicos y 157 a 392 ICTUS isquémicos. Estos resultados se mantuvieron para todos los puntajes de la escala CHADS2, incluido CHADS2=1.

El apixabán pertenece a la nueva generación de anticoagulantes orales, de entre los que destacan el dabigatrán (inhibidor directo de la trombina) y el rivaroxabán (anti FXa). El dabigatrán, investigado en el ensayo RE-LY, a dosis de 150 mg c/12h, reduce la tasa de ICTUS frente a warfarina, con una incidencia similar de sangrado; a dosis de 110 mg/12h se asocia con una tasa similar de ICTUS similar a warfarina, con una menor tasa de sangrado. El NNT para la dosis de 110 mg de dabigatrán es de 625 y 172 para la dosis de 150 mg en cuanto a la prevención de ICTUS o embolismo sistémico.  Para el sangrado mayor el NNT es de 143 para la dosis de 110 mg y 333 para la dosis de 150 mg. En cuanto al rivaroxabán, se ha mostrado no inferior a la warfarina en la prevención de ICTUS o embolismo sisntémico, y con menores tasas de hemorragia intracraneal o fatal, pero no ha demostrado diferencias en cuanto a la warfarina en lo que respecta a otros tipos de sangrado mayor.

 

Conclusión

En pacientes con FA no valvular, el apixabán se mostró superior a la warfarina en cuanto a la redución de ICTUS y embolismos sistémicos, con una tasa menor de sangrado mayor y sangrado de cualquier otra índole. El beneficio atiende, fundamentalmente, a la prevención de ICTUS hemorrágicos, y se mantiene para todos los niveles de riesgo CHADS2.

 

Dr.  David Couto Mallón.