De nuevo la misma pregunta, ¿Aumenta la digoxina la mortalidad en los pacientes con fibrilación auricular?

La digoxina se viene empleando en la práctica clínica para el control de la respuesta ventricular en pacientes con FA desde hace décadas y existen  recomendaciones al respecto de clase I y IIa en las guías de práctica clínica de las principales sociedades científicas. Sin embargo, resulta llamativa la ausencia de ensayos randomizados que avalen estas recomendaciones. En su defecto, la información sobre la seguridad y eficacia de la digoxina en estos pacientes proviene de análisis post hoc de ensayos clínicos diseñados con otro propósito o de estudios observacionales. En muchos de estos estudios el tratamiento con digoxina se asoció con un incremento crudo de la mortalidad poniendo en duda la seguridad de esta terapia. Por otro lado, de todos es sabido que los pacientes con FA que reciben digoxina suelen ser de mayor edad, con más comorbilidades y en definitiva “más enfermos”. Por tanto, el debate que se plantea, es si el incremento de la mortalidad observado se debe al propio fármaco (en base a su toxicidad y efecto proarrítmico), o si por el contrario se debe a la mayor comorbilidad de los pacientes que lo reciben. La controversia se ha avivado en los últimos años. Así, en el año 2013 se publican dos subanálisis del estudio AFFIRM, el primero de ellos, comentado previamente en este foro, concluía que la digoxina se asociaba de forma independiente con un incremento de la mortalidad global en pacientes con FA. Sin embargo, simultáneamente, se publica otro subanálisis de este mismo estudio empleando emparejamiento por puntuación de propensión en el que no se encontró asociación entre digoxina y mortalidad, manteniendo abierto el debate.
Los autores del presente trabajo tratan nuevamente de responder a esta pregunta, empleando los datos de un registro con más de 120.000 pacientes con FA diagnosticada por primera vez tratados en el Administración de Salud para Veteranos (U.S. Department of Veterans Affairs Healthcare System), el sistema integrado de salud más grande de Estados Unidos. Del total de pacientes incluidos, un 23% recibieron digoxina en los primeros 90 días tras el diagnóstico de FA. Se registraron cuidadosamente las diferentes comorbilidades basales y se realizó un seguimiento medio de unos 3 años. El objetivo primario fue la mortalidad global. Como era de esperar los pacientes tratados con digoxina presentaron una mayor mortalidad cruda. Tras ajustar por las diferentes variables basales, el tratamiento con digoxina siguió asociándose de forma significativa e independiente con un incremento de la mortalidad, tanto en el modelo de regresión de Cox (HR: 1,26, IC 95%: 1,23-1,29) como en el análisis con emparejamiento por puntuación de propensión (HR: 1,21, IC 95%: 1,17-1,25). Estos resultados fueron consistentes en los diferentes subgrupos e independientes de la edad, sexo, grado de insuficiencia renal, diagnóstico previo de insuficiencia cardíaca (IC) o fármacos concomitantes. Los autores aportan también un análisis de sensibilidad en el que concluyen que sería muy improbable que estos hallazgos sean debidos exclusivamente a un único factor de confusión no medido.
Entre los puntos fuertes de este trabajo, destaca el gran número de pacientes incluidos, superando en más de 20 veces el tamaño de los estudios previos en esta materia. Además, se trata de una cohorte de pacientes contemporánea (pacientes incluidos entre 2004 y 2008). Por último, destaca el empleo de los distintos métodos estadísticos de ajuste multivariable que constituyen el estándar de calidad para el análisis de estudios observacionales.
Sin embargo, el estudio no está exento de importantes limitaciones. Al igual que los trabajos previos, se trata de un estudio observacional, por lo que no se puede descartar que en la práctica clínica la selección de los pacientes que recibieron digoxina se realizase en base distintas variables o factores no medibles conformando un grupo de pacientes de peor perfil pronóstico por sí mismo. En este sentido, los autores del presente trabajo no pudieron recoger algunas variables relevantes como la FEVI, la severidad de la IC o la clase funcional. Tampoco se analizaron ni las dosis de digoxina ni los niveles plasmáticos del fármaco. Por último, el estudio incluyó casi exclusivamente a varones (las mujeres representaron menos del 2%) y únicamente a pacientes con FA diagnosticada por primera vez, por lo que la extrapolación de los resultados a otros grupos de pacientes puede estar limitada.

En conclusión, estos resultado ponen nuevamente en duda el papel de la digoxina como tratamiento de control de la frecuencia cardíaca en la FA y refuerzan la necesidad de una selección muy cuidadosa de los pacientes que van a recibir esta terapia, en base a potenciales beneficios adicionales como por ejemplo por su efecto inotrópico positivo. Mucho más osado sería establecer una recomendación de abandono absoluto de este tratamiento por los resultados de un estudio observacional con las limitaciones inherentes al mismo. Es evidente que el papel de la digoxina, especialmente como terapia de primera línea, seguirá perdiendo importancia como ha venido ocurriendo en los últimos años. Sin embargo, a falta de información definitiva, parece razonable seguir considerando su uso en ciertos subgrupos seleccionados de pacientes, como aquellos con insuficiencia cardíaca aguda, hipotensión arterial relevante o que presenten mal control de la frecuencia a pesar de recibir tratamiento con betabloqueantes o con antagonistas del calcio.

Referencía: Turakhia MP, Santangeli P, Winkelmayer WC, Xu X, Ullal AJ, Than CT, Schmitt S, Holmes TH, Frayne SM, Phibbs CS, Yang F, Hoang DD, Ho PM, Heidenreich PA. Increased Mortality Associated With Digoxin in Contemporary Patients With Atrial Fibrillation: Findings From the TREAT-AF Study. J Am Coll Cardiol. 2014; 64: 660-8. [PubMed] [Texto completo]

Autores:
Oscar Prada