| COMMIT-Clopidogrel. Lancet 2005;366:1607-21 | ||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Propósito | Desde hace años existe la evidencia de que la asociación de AAS y clopidogrel reduce la mortalidad y la tasa de eventos isquémicos en los pacientes con SCASEST y en los pacientes sometidos a intervencionismo coronario percutáneo, ya sea primario o reglado. En el caso de los pacientes que presentan un SCA con elevación de ST no tratados mediante ICP primario existe más incertidumbre. El ensayo CLARITY, recientemente publicado, ha puesto de manifiesto un beneficio de la doble antiagregación asociada al tratamiento fibrinolítico especialmente en base a una mayor permeabilidad de la arteria responsable del evento sin un incremento significativo de complicaciones hemorrágicas. El estudio COMMIT se plantea como objetivo aportar más datos acerca de los beneficios y seguridad de la doble antiagregación en este contexto así como del posible beneficio del tratamiento precoz con metoprolol inicialmente intravenoso y posteriormente oral en la fase aguda del IAM. En este resumen vamos a tratar solamente la parte del estudio concerniente a la doble antiagregación. | |||||||||
| Tipo | Ensayo clínico multicéntrico aleatorizado y doble-ciego llevado a cabo en 1250 hospitales chinos, en el fueron incluidos 45852 pacientes con sospecha de IAM entre agosto-99 y febrero-05. Se planteó un diseño factorial 2×2 para valorar de modo independiente la seguridad y eficacia del metoprolol y la de la asociación de AAS y clopidogrel en estos pacientes. | |||||||||
| Población | Se consideraron pacientes elegibles aquéllos con sospecha de infarto agudo de miocardio y elevación de ST, bloqueo de rama izquierda o descenso de ST en las primeras 24 horas del inicio de los síntomas sin límite de edad. | |||||||||
| Exclusiones* | Fueron excluidos del ensayo aquéllos pacientes en los que se decidió tratamiento del IAM mediante ICP primario debido a la aceptación general de la indicación de administrar doble tratamiento con AAS y clopidogrel en estos casos. También resultaron excluídos los pacientes con baja probabilidad de beneficio potencial (pacientes con datos clínicos no convincentes de IAM o con otras comorbilidades que impliquen mal pronóstico vital) y aquéllos con alto riesgo de efectos adversos en relación con el tratamiento antiagregante (alergia previa a AAS, sangrado activo o historia de transtorno hemostático) o a cualquiera de los fármacos utilizados en el ensayo. Dado que también se pretendía valorar la eficacia y seguridad del metoprolol fueron excluidos los pacientes con bloqueo AV de alto grado, bradicardia severa, necesidad de marcapasos, hipotensión y clase Killip IV. | |||||||||
| CCS-2 collaborative group. J Cardiovasc Risk 2000; 7: 435-41. | ||||||||||
| Definiciones | Sangrado amenazante para la vida: Ictus hemorrágico o sangrado no cerebral mayor. Sangrado no cerebral mayor: hemorragia fatal o que requiere transfusión. Reinfarto en las primeras 24 horas: evidencia de dolor torácico típico recurrente y cambios isquémicos persistentes en el ECG. Reinfarto tardío (> 24 horas): dolor torácico típico recurrente, aparición de nuevos cambios isquémicos en el ECG (elevación de ST o aparición de nuevas ondas Q) y/o un nuevo incremento en los niveles de marcadores de daño miocárdico. | |||||||||
| Tratamiento común | 162 mg diarios de AAS. | |||||||||
| Tratamiento en estudio | Asociación de 75 mg diarios de clopidogrel al tratamiento común durante 28 días o hasta el alta hospitaria si esta acontecía antes de las 4 semanas. | |||||||||
| Seguimiento, Pérdidas e Interrupciones del tratamiento | El seguimiento medio de los pacientes de ambos grupos fue de 14.9 días. Se perdieron 2 pacientes del grupo clopidogrel+AAS. El tratamiento fue completado por un 92.5% de los pacientes del grupo clopidogrel+AAS y por un 92.7% del grupo placebo+AAS, siendo las causas más frecuentes de interrupción del mismo la realización de ICP electivo (3.0% y 3.1%) y aparición de efectos adversos farmacológicos (2.4 y 2.2%). Todos los pacientes perdidos o que abandonaron el tratamiento fueron incluidos en el análisis estadístico. | |||||||||
| Objetivo primario | Se plantearon dos objetivos coprimarios: 1) Combinado de muerte por cualquier causa, reinfarto o ictus (isquémico o hemorrágico). 2) Muerte por cualquier causa aisladamente. | |||||||||
| Objetivos secundarios | 1) Reinfarto (fatal y no fatal). 2) Ictus (isquémico o hemorrágico, fatal y no fatal). | |||||||||
| Analisis | Por intención de tratar. | |||||||||
| Financiación | Sanofi-Aventis, Bristol-Myers, Astra-Zeneca, UK Medical Research Council, British Heart Foundation, Cancer Research UK. | |||||||||
| CARACTERÍSTICAS BASALES | ||||
|---|---|---|---|---|
| Grupos | 1) PLACEBO Y AAS | 2) CLOPIDOGREL Y AAS | ||
| n | % | n | % | |
| n | 22891 | 22961 | ||
| SEXO FEMENINO | 6393 | 27,9% | 6366 | 27,7% |
| ECG AL INGRESO | ||||
| Elevación ST | 19878 | 86.9% | 19877 | 86.5% |
| Bloqueo de rama izquierda | 1423 | 6,2% | 1505 | 6,6% |
| Infradesnivel de ST | 1590 | 6,9% | 1579 | 6,9% |
| CLASE KILLIP | ||||
| Killlip I | 17283 | 75,5% | 17320 | 75,4% |
| Killlip II | 5608 | 24,5% | 5641 | 24,6% |
| ENFERMEDADES Y TTOS PREVIOS | ||||
| IAM previo | 1846 | 8,1% | 1972 | 8,6% |
| HTA previa | 9903 | 43,3% | 9935 | 43,3% |
| AAS antes del ingreso | 4230 | 18,5% | 4214 | 18,4% |
| Betabloqueantes antes del ingreso | 1533 | 6,7% | 1457 | 6,3% |
| Fibrinolisis antes de la randomización | 11387 | 49,7% | 11407 | 4,0% |
| OTROS TTOS DURANTE EL INGRESO | ||||
| Otros antiplaquetarios | 2280 | 10.0% | 2305 | 10.0% |
| Fibrinolíticos antes o después de inclusión | 12499 | 54.6% | 12468 | 54.3% |
| Anticoagulantes | 17157 | 75.0% | 17022 | 74.1% |
| Antiarrítmicos | 5093 | 22.2% | 5150 | 22.4% |
| Inhibidores de la ECA | 15638 | 68.3% | 15649 | 68.2% |
| Nitratos (oral o iv) | 21590 | 94.3% | 21615 | 94.1% |
| Diuréticos | 5344 | 23.3% | 5344 | 23.3% |
| EDAD (años) | ||||
| <60 | 9463 | 41.3% | 9624 | 41.9% |
| 60-69 | 7470 | 32.6% | 7361 | 32.1% |
| > 70 | 5958 | 26.0% | 5976 | 26.0% |
| Media (DS) | 61.4 (11.8) | 61,3 (11.9) | ||
| TIEMPO DESDE LOS SÍNTOMAS | ||||
| < 6 horas | 7707 | 33.7% | 7745 | 33.7% |
| 6 a < 13 horas | 7505 | 32.8% | 7567 | 33.0% |
| 13-24 horas | 7679 | 33.5% | 7649 | 33.3% |
| Media (DS) | 10.3 (6.7) | 10.3 (6.7) | ||
| TA SISTÓLICA (mm Hg) | ||||
| <120 | 7709 | 33.7% | 7690 | 33.5% |
| 120-139 | 8108 | 35.4% | 8092 | 35.2% |
| 140-159 | 4471 | 19.5% | 4549 | 19.8% |
| > 160 | 2603 | 11.4% | 2630 | 11.5% |
| Media (DS) | 128.2 (22.5) | 128.2 (22.4) | ||
| FREC CARDIACA (lpm) | ||||
| <70 | 5043 | 22.0% | 5094 | 22.2% |
| 70-89 | 11161 | 48.8% | 11101 | 48.3% |
| 90-109 | 5069 | 22.1% | 5140 | 22.4% |
| > 110 | 1618 | 7.1% | 1626 | 7.1% |
| Media (DS) | 82.1(17.2) | 82.2 (17.2) | ||
| Grupos | 1) PLACEBO Y AAS | 2) CLOPIDOGREL Y AAS | ||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| n | 22891 | 22961 | ||||||||
| n | % | n | % | OR | IC 95 % | p | NNT (1/(%F-%P) | RA (IF-IP) | RRR | |
| OBJETIVO PRIMARIO | ||||||||||
| Muerte, reinfarto o ictus (1) | 2310 | 10,1% | 2121 | 9,2% | 0,91 | 0,86-0,97 | 0,002 | 117 | 0,9% | 9,0% |
| Muerte por cualquier causa (2) | 1845 | 8,1% | 1726 | 7,5% | 0,93 | 0,87-0,99 | 0,03 | 184 | 0,5% | 7,0% |
| Arritmia | 454 | 2,0% | 432 | 1,9% | ||||||
| Asistolia | 697 | 3,0% | 642 | 2,8% | ||||||
| Rotura cardiaca | 210 | 0,9% | 188 | 0,8% | ||||||
| Shock cardiogénico | 562 | 2,5% | 503 | 2,2% | ||||||
| Reinfarto mortal | 101 | 0,4% | 113 | 0,5% | ||||||
| Ictus mortal | 87 | 0,4% | 72 | 0,3% | ||||||
| Otras | 103 | 0,4% | 92 | 0,4% | ||||||
| Evolución temporal del objetivo 1º (1) | 2310 | 10,1% | 2121 | 9,2% | ||||||
| Día 0 | 524 | 2,3% | 463 | 2,0% | 0,88 | 0.05 | 367 | 0,3% | 11,9% | |
| Día 1 | 525 | 2,3% | 482 | 2,1% | 0,92 | NS | 515 | 0.2% | 8,5% | |
| Día 0-1 | 1049 | 4,6% | 945 | 4,1% | 0,89 | 0.014 | 214 | 0,4% | 11,0% | |
| Día 2-3 | 451 | 2,0% | 450 | 2,0% | 0,99 | NS | 9651 | 0,0% | 0,5% | |
| Día 4-7 | 463 | 2,0% | 432 | 1,9% | 0,93 | NS | 1000 | 0,1% | 7,0% | |
| Día 8-28 | 347 | 1,5% | 294 | 1,3% | 0,84 | NS | 425 | 0,2% | 15,5% | |
| OBJETIVOS SECUNDARIOS | ||||||||||
| Reinfarto | 553 | 2,4% | 479 | 2,1% | 0,86 | 0,76-0,97 | 0.02 | 303 | 0,3% | 14,0% |
| Fallecidos (por cualquier causa) | 223 | 1,0% | 209 | 0,9% | 0,93 | 0,77-1,13 | NS | 1564 | 0,1% | 7,0% |
| Sobrevivido | 330 | 1,4% | 270 | 1,2% | 0,81 | 0,69-0,95 | 0.01 | 376 | 0.2% | 19,0% |
| Ictus | 250 | 1,1% | 217 | 0,9% | 0,86 | 0,72-1,03 | NS | 680 | 0,1% | 14,0% |
| Isquémico (o no filiado) | 194 | 0,8% | 164 | 0,7% | 0,84 | 0,68-1,03 | NS | 1000 | 0,1% | 16,0% |
| Hemorrágico | 56 | 0,2% | 55 | 0,2% | 0,98 | 0,67-1,42 | NS | 19604 | 0,0% | 2,0% |
| Fallecidos (por cualquier causa) | 108 | 0,5% | 90 | 0,4% | 0,83 | 0,63-1,10 | NS | 1253 | 0,1% | 17,0% |
| Sobrevivido | 142 | 0,6% | 127 | 0,6% | 0,89 | 0,70-1,13 | NS | 1488 | 0,0% | 11,0% |
| OTROS OBJETIVOS | ||||||||||
| Shock cardiogénico | 1043 | 4,6% | 983 | 4,3% | 0,94 | 0,86-1,02 | NS | 363 | 0,3% | 6,0% |
| Insuficiencia cardiaca | 3093 | 13,5% | 3033 | 13,2% | 0,97 | 0,92-1,03 | NS | 331 | 0.2% | 3,0% |
| Rotura cardiaca | 224 | 1,0% | 209 | 0,9% | 0,93 | 0,77-1,12 | NS | 1464 | 0,1% | 7,0% |
| Fibrilación ventricular | 655 | 2,9% | 624 | 2,7% | 0,95 | 0,85-1,06 | NS | 500 | 0,2% | 5,0% |
| Otras causas de parada cardiaca | 913 | 4,0% | 867 | 3,8% | 0,94 | 0,86-1,04 | NS | 471 | 0,2% | 6,0% |
| Embolismo pulmonar | 33 | 0,1% | 32 | 0,1% | 0,97 | 0,59-1,57 | NS | 20856 | 0,0% | 3,0% |
| SANGRADO MAYOR | 125 | 0,5% | 134 | 0,6% | NS | |||||
| Complicación hemorrágica fatal | 74 | 0,3% | 73 | 0,3% | NS | |||||
| Cerebral | 41 | 0,2% | 39 | 0,2% | NS | |||||
| Extracerebral | 37 | 0,2% | 36 | 0,2% | NS | |||||
| Complicación hemorrágica no fatal | 51 | 0,2% | 62 | 0,3% | NS | |||||
| Cerebral | 15 | 0,1% | 16 | 0,1% | NS | |||||
| Transfundida | 36 | 0,2% | 46 | 0,2% | NS | |||||
Discusión
Este ensayo clínico pone de manifiesto el beneficio que supone en cuanto a mortalidad y morbilidad mayor la asociación de clopidogrel al tratamiento habitual con AAS en un grupo heterogéneo de pacientes con infarto agudo de miocardio. Además, parece que este beneficio es independiente y adicional al empleo de otros tratamientos como los fibrinolíticos o los anticoagulantes. Desde el ensayo ISIS-2 sabemos que el empleo de 162 mg diarios de AAS en pacientes con IAM es capaz de prevenir unos 40 eventos mayores (muerte, reinfarto, ictus) por 1000 pacientes tratados al cabo de un mes. En el presente estudio se ha objetivado una reducción adicional de otros 10 eventos mayores por 1000 pacientes tratados asociando clopidogrel durante un tiempo medio de 15 días. De este modo se puede concluir que la doble antiagregación, en comparación con placebo, es capaz de evitar en las primeras semanas tras un IAM unos 50 eventos mayores por 1000 pacientes tratados. En base a los estudios realizados con la doble terapia antiagregante en pacientes con SCA sin elevación del ST cabe esperar que el mantenimiento a largo plazo de la misma reporte beneficios aún mayores.
En el ensayo CLARITY el beneficio de la doble antiagregación en el IAMEST se producía a expensas de mejorar la permeabilidad de la arteria responsable y reducir el riesgo de reoclusión sin haberse objetivado un efecto potenciador de la fibrinolisis ni reductor de la mortalidad, aunque su poder estadístico era limitado. Esta prevención de la reoclusión sería concordante con el efecto tiempo-dependiente detectado en el presente estudio, de modo que el beneficio en cuanto a número de eventos evitados es especialmente llamativo en los primeros días (y horas) desde el inicio de los síntomas a pesar de no haberse utilizado dosis de carga. Esto podría indicar que cuando la función plaquetaria está parcialmente inhibida por el empleo de AAS una pequeña inhibición ulterior del sistema tendría un beneficio relevante. El empleo de una dosis de carga (300 mg) podría potenciar aún más este beneficio y de hecho en el ensayo CLARITY se obtuvo una reducción del 30% en la tasa de reinfarto precoz. De todos modos los autores reconocen que no es posible descartar el efecto del azar en el resultado obtenido ya que la significación sólo se alcanzó al analizar conjuntamente los eventos de los días 0 y 1.
Por último, los resultados de este estudio avalan la seguridad de la adición de clopidogrel al tratamiento con AAS al no haberse detectado un incremento significativo de complicaciones hemorrágicas ni siquiera en pacientes con un mayor riesgo a priori como los sometidos a fibrinolisis o aquéllos con edades superiores a 70 años. El hecho de no emplear una dosis de carga puede haber contribuido a reducir la tasa de sangrado, aunque los datos obtenidos son concordantes con los del estudio CLARITY, en el que sí se administró dosis de carga inicial.
Dr. Eduardo Barge Caballero
Dr. Jose Manuel Vázquez Rodríguez
Servicio de Cardiología. Complejo Hospitalario Universitario Juan Canalejo. A Coruña
Ultima revisión: 19/11/2005
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