| CLARITY. N Engl J Med 2005;352:1179-89 | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Importancia | El estudio CLARITY intenta demostrar el beneficio que se obtiene al añadir clopidogrel a la terapia fibrinolítica y aspirina en el infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST. | ||||||||
| Propósito | La terapia fibrinolítica en el IAM transmural resulta limitada en un porcentaje de pacientes no despreciable. Se sabe que en aproximadamente el 20% de los casos no se reperfunde la arteria responsable del infarto (duplicando la tasa de mortalidad) y durante la hospitalización de estos pacientes la arteria se reocluye en torno al 5-8% (se triplica la tasa de mortalidad). El papel de la aspirina en el tratamiento del IAM es indiscutible; ha demostrado reducir la tasa de muerte de origen cardiovascular en un 23%, de reinfarto en un 46% y ha mostrado disminución en la tasa de reoclusión angiográfica en un 22% respecto al placebo (APRICOT study). El clopidogrel es un antagonista del componente P2Y del receptor de la Adenosin-difosfato que actúa inhibiendo la agregación y activación plaquetaria. Su empleo ha demostrado reducir la mortalidad y complicaciones isquémicas en pacientes con arterosclerosis sintomática, pacientes sometidos a revascularización percutánea mediante implante de stent, así como en la angina inestable y el IAM sin onda Q. El ensayo CLARITY valora el efecto del tratamiento con clopidogrel en pacientes con IAM con elevación del segmento ST que son tratados con un régimen fibrinolítico standard, incluyendo AAS. |
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| Tipo | Estudio de grupos paralelos, randomizados, multicéntrico (319 centros: 23 paises) y doble ciego. La inclusión de pacientes tuvo lugar desde el 10 de Feb de 2003 al 31 de Dic de 2004. | ||||||||
| Población | Pacientes con edades comprendidas entre 18 y 75 años, varones ó mujeres; con dolor isquémico 12 horas antes de la randomización (episodio de dolor > 20 min) y EKG con: elevación de ST de 1 mm en 2 o mas derivaciones de los miembros o elevación de ST de 2 mm en 2 o mas derivaciones precordiales; o BRI de nueva aparición. Los pacientes debían ser seleccionados para tratamiento con fibrinolisis. Se excluyeron aquellos pacientes que: 1) recibieran clopidogrel en los 7 días previos al evento. 2) se había planeado terapia con clopidogrel ó inhibidores de la glicoproteina 2B/3A antes de la angiografía. 3) presentaban contraindicación para la fibrinolisis (ACV previo documentado, HIC ó neoplasia intracraneal). 4) realización de angiografía en < 48 horas tras la fibrinolisis. 5) shock cardiogénico. 6) antecedentes de by-pass previo. 7) pacientes con < ó = 67 Kg que recibieron un bolo de HNF > 4000U ó > 67Kg que recibieron > 5000U HNF. 8) Pacientes que recibieron dosis de HBPM superiores a la standard. | ||||||||
| Definición | Se define infarto agudo de miocardio mediante criterios EKG (elevación del segmento ST mayor a 0,1 mV en al menos 2 derivaciones contiguas de miembros, elevación superior a 0,2 mV en al menos 2 derivaciones precordiales ó BRIHH no conocido previamente) y criterios clínicos (dolor de características isquémicas hasta 12 horas antes de randomización, con una duración del episodio superior a 20 min) | ||||||||
| Tratamiento en estudio | Grupo 1: Placebo. Grupo 2: Clopidogrel: dosis de carga de 300 mg tras la randomización y posteriormente 75 mg/24 horas incluyendo el día de realización del cateterismo. A los pacientes a los que no se les realizó coronariografía se les administró el fármaco hasta completar 8 días ó hasta el alta hospitalaria. La angiografía debía realizarse durante la hospitalización entre 48 y 192 horas tras la administración de la medicación a estudio, pero podía realizarse antes si estaba clinicamente indicado. En aquellos pacientes sometidos a revascularización mediante stent se abrió el estudio recomendándose la administración de clopidogrel (dosis de carga de al menos 300 mgr y luego 75 mg/día). A todos los pacientes se les realizó EKG basal, 90 min y 180 min tras la administración del fármaco a estudio |
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| Tratamiento común | Todos los pacientes fueron tratados con un fibrinolítico (elegido por el clínico responsable); las dosis de AAS recomendadas fueron 150-325 mg el primer día y 75-162 mg en días sucesivos. Para aquellos pacientes que recibieron un agente lítico fibrinoespecífico se recomendó dar heparina durante 48 horas (HNF: bolo de 60 U/Kg de peso (máximo 4000 UI) y posterior infusión 12 U/Kg/hora hasta un máximo de 1000 U/hora). Administrar HBPM en lugar de HNF ó añadir tratamiento anticoagulante tras la lisis con SK fue dejado a criterio del médico. Salvo indicación clínica, el uso de inhibidores IIb/IIIa se permitió solamente despues de la angiografía coronaria. | ||||||||
| Objetivo primario | Objetivo primario de EFICACIA: Oclusión de arteria responsable del infarto (TIMI 0 ó 1), muerte por cualquier causa antes de la angiografía ó IAM recurrente antes del cateterismo. Objetivo primario de EFICACIA (pacientes sin angiografía):Muerte ó IAM recurrente a los 8 días de ingreso o al alta hospitalaria, lo que ocurriera antes. Objetivo primario de SEGURIDAD: Tasa de sangrado mayor (criterio TIMI) hasta el día posterior al cateterismo. Objetivo primario de SEGURIDAD (pacientes sin angiografía): Sangrado mayor a los 8 días ó al alta hospitalaria. | ||||||||
| Análisis | Por intención de tratar. | ||||||||
| Financiación | Sanofi-Aventis y Bristol-Myers Squibb | ||||||||
| CARACTERÍSTICAS BASALES | ||||
|---|---|---|---|---|
| Grupos | CLOPIDOGREL | PLACEBO | ||
| n | % | n | % | |
| n | 1752 | 1739 | ||
| Características de los pacientes | ||||
| Edad media (años) | 57,7 | 57,2 | ||
| Peso medio (Kg) | 80,1 | 80,1 | ||
| Raza blanca | 1569 | 89,6% | 1556 | 89,5% |
| Sexo varón | 1400 | 79,9% | 1403 | 80,7% |
| Factores de riesgo CV | ||||
| HTA | 750 | 42,8% | 764 | 43,9% |
| Dislipemia | 564 | 32,2% | 574 | 33,0% |
| Diabetes mellitus | 289 | 16,5% | 286 | 16,4% |
| Hábito tabáquico activo | 887 | 50,7% | 865 | 49,9% |
| IAM previo | 159 | 9,1% | 159 | 9,1% |
| Revascularización percutánea previa | 84 | 4,8% | 85 | 4,9% |
| TRATAMIENTO MÉDICO Y CORONARIOGRAFÍA Tiempo administración trombolitico a administración de tratamiento en estudio (mediana): 10min; Mediana de Nº dosis del tratamiento en estudio administradas: 4. |
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|---|---|---|---|---|
| Grupos | CLOPIDOGREL | PLACEBO | ||
| n | % | n | % | |
| n | 1752 | 1739 | ||
| Tipo de IAM | ||||
| IAM anterior | 722 | 41,2% | 697 | 40,1% |
| Tiempo inicio síntomas-fibrinolisis | ||||
| Mediana (horas) | 2,7 | 2,6 | ||
| Tratamiento médico | ||||
| a. Agente Fibrinolítico | ||||
| – Tenecteplase | 838 | 47,8% | 822 | 47,3% |
| – Reteplase | 209 | 11,9% | 214 | 12,3% |
| – Alteplase | 159 | 9,1% | 155 | 8,9% |
| – Streptokinasa | 542 | 30,9% | 543 | 31,2% |
| b. AAS | 1726 | 98,5% | 1715 | 98,6% |
| c. Heparina | ||||
| – HNF | 808 | 46,1% | 822 | 47,3% |
| – HBPM | 528 | 30,1% | 506 | 29,1% |
| – Ambas | 85 | 4,9% | 90 | 5,2% |
| – Ninguna | 331 | 18,9% | 351 | 20,2% |
| Angiografía coronaria | ||||
| Nº pacientes sometidos angiografía | 1645 | 93,9% | 1638 | 94,2% |
| Horas tto estudio-angiografía (mediana) | 84 | 84 | ||
| Tto médico durante hospitalización | ||||
| Beta-bloqueantes | 1554 | 88,7% | 1559 | 89,6% |
| IECAs/ARAII | 1273 | 72,7% | 1254 | 72,1% |
| Estatinas | 1408 | 80,4% | 1410 | 81,1% |
| Revascularización: | ||||
| – Angioplastia percutánea | 57,2% | 56,6% | ||
| – By pass | 5,9% | 6,0% | ||
| RESULTADOS | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Grupos | CLOPIDOGREL | PLACEBO | |||||||
| n | 1752 | 1739 | |||||||
| Resultados | n | % | n | % | p | Odds Ratio | IC 95 % | NNT (1/(%F-%P) | RA (IF-IP) |
| Objetivo primario EFICACIA | |||||||||
| Oclusión arteria, muerte ó re-IAM | 262 | 15,0% | 377 | 21,7% | <0,001 | 0,64 | 0,53-0,76 | 15 | -6,7% |
| TIMI grado 0 ó 1 | 192 | 11,7% | 301 | 18,4% | <0,001 | 0,59 | 0,48-0,72 | 15 | -6,7% |
| Muerte | 45 | 2,6% | 38 | 2,2% | 0,49 | 1,17 | 0,75-1,82 | 261 | 0,4% |
| IAM recurrente | 44 | 2,5% | 62 | 3,6% | 0,08 | 0,7 | 0,47-1,04 | 95 | -1,1% |
| Otras mediciones angiográficas | |||||||||
| TIMI grado 3 | 1112 | 67,6% | 993 | 60,6% | <0,001 | 1,36 | 1,18-1,57 | 14 | 7,0% |
| Perfusión miocárdica TIMI grado 3 | 885 | 53,8% | 817 | 49,9% | 0,008 | 1,21 | 1,05-1,4 | 26 | 3,9% |
| Trombo intracoronario | 697 | 42,4% | 822 | 50,2% | <0,001 | 0,73 | 0,64-0,84 | 13 | -7,8% |
| Estenosis media (%) | 68,4% | 70,8% | 0,001 | -2,3 | |||||
| Diámetro luminal mínimo (media, mm) | 0,82 | 0,75 | 0,001 | 0,07 | 0,03-0,11 | ||||
| % | % | p | |||||||
| Objetivo de Eficacia a los 30 días | |||||||||
| Muerte CV, isquemia ó re-IAM | 11,6% | 14,1% | 0,03 | ||||||
| Muerte cardio-vascular | 4,4% | 4,5% | NS | ||||||
| IAM recurrente | 4,1% | 5,9% | 0,02 | ||||||
| Isquemia q requiere revascularización | 3,5% | 4,5% | 0,11 | ||||||
| ACV | 0,9% | 1,7% | 0,052 | ||||||
| Objetivo primario de SEGURIDAD | NNT (1/(%F-%P) | RA (IF-IP) | RR | RRR (IF-IP/IP) | |||||
| Hemorragia Mayor | 23 | 1,3% | 19 | 1,1% | 0,64 | 454 | 0,2% | 1,20 | 20,2% |
| Hemorragia Menor | 17 | 1,0% | 9 | 0,5% | 0,17 | 221 | 0,5% | 1,87 | 87,5% |
| Hemorragia mayor ó menor | 40 | 2,3% | 28 | 1,6% | 0,18 | 149 | 0,7% | 1,42 | 41,8% |
| Hemorragia intracraneal | 8 | 0,5% | 12 | 0,7% | 0,38 | 428 | -0,2% | 0,66 | -33,8% |
| Seguridad a los 30 días | |||||||||
| Hemorragia mayor | 33 | 1,9% | 30 | 1,7% | 0,8 | 631 | 0,2% | 1,09 | 9,2% |
| Hemorragia menor | 27 | 1,5% | 16 | 0,9% | 0,12 | 161 | 0,6% | 1,67 | 67,5% |
| Hemorragia mayor ó menor | 59 | 3,4% | 46 | 2,6% | 0,24 | 138 | 0,7% | 1,27 | 27,3% |
| Análisis por subgrupos | ||||
|---|---|---|---|---|
| Reducción de odds ratio para objetivo primario de eficacia (oclusión de arteria responsable de IAM, muerte y re-IAM) |
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| Grupos | CLOPIDOGREL | PLACEBO | ||
| Objetivo primario de EFICACIA | % | % | p | Reducción en la probabilidad |
| Edad | ||||
| Menor de 65 (n=2466) | 13,2% | 21,0% | NS | 42% |
| Mayor ó igual 65 (n=1015) | 19,0% | 23,1% | NS | 22% |
| Sexo | ||||
| Varón (n=2796) | 14,5% | 20,8% | NS | 35% |
| Mujer (n=685) | 16,9% | 24,7% | NS | 38% |
| Localización del infarto | ||||
| Anterior (n=1416) | 15,0% | 20,7% | NS | 33% |
| No anterior (n=2065) | 15,0% | 22,2% | NS | 38% |
| Tipo de fibrinolítico | ||||
| Fibrin-específico (n=2397) | 14,7% | 20,1% | NS | 31% |
| No fibrín-específico (n=1084) | 15,7% | 24,9% | NS | 44% |
| Tipo de heparina predominante | ||||
| HBPM (n=1429) | 11,4% | 15,7% | NS | 31% |
| HNF (n=1431) | 17,8% | 27,1% | NS | 42% |
| Ninguna (n=621) | 17,1% | 21,9% | NS | 26% |
Discusión
Los resultados del estudio CLARITY muestran el beneficio de añadir clopidogrel al tratamiento fibrinolítico y AAS en el IAM con elevación del segmento ST. El tratamiento con clopidogrel (300mg de carga y 75mg/24 horas posteriormente) resultó en una reducción del 36% de la odds ratio del end point primario (oclusión de arteria responsable del IAM, reinfarto hasta la angiografía ó muerte). La mayor contribución para alcanzar significación estadística en el grupo tratado con clopidogrel fué debida a la mejora en la tasa de arteria TIMI 0 ó 1 (41% reducción de odds), traduciéndose en una mejora de todas las medidas angiográficas. No se observó reducción significativa en la mortalidad ni tasa de re-IAM hasta la angiografía ya que el estudio no tenía potencia para detectar diferencias. La realización de una angiografía programada precoz y tasa elevada de revascularización pueden haber atenuado también la traducción del mejor resultado angiográfico en un beneficio sobre la mortalidad.
Los resultados fueren consistentes en todos los subgrupos analizados (edad, sexo, tipo de fibrinolítico, tipo de heparina y localización del IAM). No se observó aumento significativo de fenómenos hemorrágicos mayores ni HIC en el grupo tratado con clopidogrel; sin embargo la terapia de fibrinolisis asociada a dos antiplaquetarios y heparina debe ser realizado con precaución y con un buen ajuste de la dosis de heparina administrada.
Dra. Raquel Marzoa Rivas
Dr. Jose Manuel Vázquez Rodríguez
Servicio de Cardiología. Complejo Hospitalario Universitario Juan Canalejo. A Coruña
Ultima revisión: 02/05/2005
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