El estudio CARE (The Cholesterol and Recurrent Events) intenta demostrar que el beneficio obtenido mediante hipolipemiantes se extiende a la población con enfermedad coronaria que presenta niveles de LDL colesterol plasmáticos en el rango medio, empleando para ello el tto con pravastatina.
Propósito
Ensayos clínicos previos han demostrado que la reducción en los niveles de colesterol (C) en pacientes hipercolesterolemicos reduce el número de eventos coronarios, sin embargo la reducción en pacientes con enfermedad coronaria y cuyo colesterol plasmático se sitúa en los niveles medios, no está tan clara. La relación entre C plasmático y los eventos coronarios parece ser más fuerte si los niveles son elevados. La angiografía en diversos ensayos clínicos demuestra que la reducción de niveles de C plasmático enlentece la progresión y promueve la regresión de aterosclerosis coronaria. Ensayos clínicos han demostrado que la reducción de LDL-Colesterol previene tanto el 1er evento coronario como las recurrencias. Pese a ello, no está claro si mediante una terapia que reduzca los niveles de colesterol se pueden prevenir los eventos coronarios en pacientes con niveles medios de colesterol plasmático. Esta cuestión es importante dado que la mayoría población con patología coronaria, al igual que la población general, presenta cifras medias de colesterol.
Tipo
Estudio de grupos paralelos, randomizados, multicéntricos ( 80 centros: 13 de Canadá y 80 de EEUU ) y doble ciego. La inclusión de pacientes tuvo lugar desde el 4 de Dic de 1989 al 31 de Dic de 1991.
Población
Pacientes con edades comprendidas entre los 21 y los 75 años, varones ó mujeres postmenopáusicas; con IAM en los 3-20 meses previos a la randomización. Se exigía [Colesterol]plasm<240 mg/dL; [LDL-Colesterol]plasm entre 115-174 mg/dL; [Triglicéridos]plasm<350 mg/dL; [glucosa]plasm>220 mg/dL; FE>25%; sin datos clínicos de fallo cardíaco congestivo.
Definición
Se define infarto agudo de miocardio como síntomatología típica con elevación sérica de los niveles de CPK.
Tratamiento en estudio
Grupo 1: Placebo. Grupo 2: 40 mg. diarios de pravastatina. Los niveles basales de lípidos en plasma, así como controles posteriores, eran medidos por un laboratorio central. Se midieron en 2 ó 3 ocasiones transcurridas, al menos, 8 semanas post-IAM y al cabo de 4 semanas de iniciarse el primer eslabón del tratamiento propuesto por el National Cholesterol Education Program (NCEP, Dieta tipo 1). Si los niveles de LDL-Colesterol eran > ó = 175 mg/dL se intensifica el consejo dietético (NCEP, dieta tipo 2) y se prescribe colestiramina con una dosis diaria entre 8 – 16 gr. Para mantener el enmascaramiento se recomendó el mismo consejo dietético y dosis de colesteramina a pacientes en el otro grupo de tratamiento de la misma edad y sexo y con LDL en el decil mas alto. Si el paciente persistía con colesterol LDL elevado se envió a su médico para tratamiento.
Tratamiento común
Tras la randomización los pacientes continuaron tomando la medicación que tenían, prescrita previamente, por su patología de base (cardíaca u otra).
Objetivo primario
Muerte por enfermedad coronaria (IAM fatal, MS, muerte durante una intervención coronaria, muerte por otras causas coronarias) ó IAM (confirmado por elevación de CPK).
Análisis
Por intención de tratar. La mediana de la duración del seguimiento fue de 5 años (4,0-6,2); siendo la ultima visita del seguimiento del 1 de enero al 14 de febrero de 1996.
Financiación
Instituto de Investigación de Bristol Myers Squibb.
Grupos
1) PLACEBO
2) PRAVASTATINA
n
%
n
%
n
2078
2081
CARACTERÍSTICAS BASALES
Características de los pacientes
Sexo varón
1787
86,0%
1790
86,0%
Sexo mujer
291
14,0%
291
14,0%
Raza blanca
1912
92,0%
1935
93,0%
Otra raza
166
8,0%
146
7,0%
Procedencia EEUU
1371
66,0%
1373
66,0%
Procedencia Canadá
707
34,0%
708
34,0%
Factores de riesgo CV
HTA
894
43,0%
874
42,0%
Hábito tabáquico activo
436
21,0%
437
21,0%
Diabetes Mellitus
312
15,0%
291
14,0%
Grupos
1) PLACEBO
2) PRAVASTATINA
n
%
n
%
n
2078
2081
Estado cardio-vascular
Tipo de IAM
a. IAM transmural
1268
61,0%
1269
61,0%
b. IAM no Q
790
38,0%
791
38,0%
Angina de pecho
416
20,0%
437
21,0%
Fallo cardíaco congestivo
83
4,0%
83
4,0%
Qx de revascularización coronaria
582
28,0%
541
26,0%
PTCA
665
32,0%
708
34,0%
PTCA ó CABG
1122
54,0%
1124
54,0%
Trombolisis
831
40,0%
874
42,0%
Grupos
1)PLACEBO
2) PRAVASTATINA
n
%
n
%
n
2078
2081
Tratamiento médico
AAS
1725
83,0%
1727
83,0%
Beta-bloqueantes
810
39,0%
853
41,0%
Nitratos
686
33,0%
666
32,0%
Antagonistas del calcio
790
38,0%
832
40,0%
Diuréticos
229
11,0%
229
11,0%
Insulina
54
2,6%
50
2,4%
Antidiabéticos orales
145
7,0%
104
5,0%
Estrógenos
214
10,3%
175
8,4%
IECAs
291
14,0%
312
15,0%
Tto en estudio en la última visita
1787
86,0%
1956
94,0%
Colestiramina en la ultima visita
125
6,0%
125
6,0%
Tto hipolipemiante por su médico
166
8,0%
42
2,0%
Grupos
1) PLACEBO
2) PRAVASTATINA
n
2078
2081
media (DS)
media (DS)
Edad
59 (9)
59 (9)
Perfil lipídico:
1. Colesterol (mg/dL)
Total
209 (17)
209 (17)
VLDL
27 (16)
27 (16)
LDL
139 (15)
139 (15)
HDL
39 (9)
39 (9)
2. Triglicéridos (mg/dL)
155 (61)
156 (61)
PA sistólica
129 (18)
129 (18)
PA diastólica (mmHg)
79 (10)
79 (10)
Índice de masa corporal (Kg/m2)
28 (4)
28 (4)
FEVI (%)
53 (12)
53 (12)
Tiempo IAM – randomización (meses)
10 (5)
10 (5)
Resultados
El tratamiento con Pravastatina consiguió una reducción de C-LDL del 32 %, que se mantuvo en unos niveles medios de 97-98 mg/dl durante los 5 años de seguimiento. Con respecto al placebo, la Pravastatina redujo el C-LDL en un 28 %, el C en un 20 %, aumentó el C-HDL en un 5 % y redujo los niveles de triglicéridos en un 14 % (p< 0.05 para todas las comparaciones).
Grupos
1) PLACEBO
2) PRAVASTATINA
n
2078
2081
Resultados
n
%
n
%
p
NNT (1/(%F-%P)
RA (IF-IP)
RR
RRR (IF-IP/IP)
Objetivo primario
274
13,2%
212
10,2%
0,003
33
-3,0%
0,77
-22,7%
Mortalidad x enf coronaria
119
5,7%
96
4,6%
0,1
90
-1,1%
0,81
-19,4%
IAM no fatal
173
8,3%
135
6,5%
0,02
54
-1,8%
0,78
-22,1%
Muerte por IAM
38
1,8%
24
1,2%
0,07
148
-0,7%
0,63
-36,9%
IAM (mortal + no mortal)
207
10,0%
157
7,5%
0,006
41
-2,4%
0,76
-24,3%
IAM clínico (no mortal)
231
11,1%
182
8,7%
0,01
42
-2,4%
0,79
-21,3%
Muerte global
196
9,4%
180
8,6%
0,37
128
-0,8%
0,92
-8,3%
Muerte no coronaria
75
3,6%
84
4,0%
NS
234
0,4%
1,12
11,8%
Muerte CV (no coronaria)
11
0,5%
16
0,8%
NS
418
0,2%
1,45
45,2%
Muerte por cancer
45
2,2%
49
2,4%
NS
529
0,2%
1,09
8,7%
Muerte violenta
4
0,2%
8
0,4%
NS
521
0,2%
2,00
99,7%
Otras causas de muerte
15
0,7%
11
0,5%
NS
517
-0,2%
0,73
-26,8%
Grupos
1) PLACEBO
2) PRAVASTATINA
n
2078
2081
n
%
n
%
p
NNT (1/(%F-%P)
RA (IF-IP)
RR
RRR (IF-IP/IP)
CABG
207
10,0%
156
7,5%
0,005
41
-2,5%
0,75
-24,7%
PTCA
219
10,5%
172
8,3%
0,01
44
-2,3%
0,78
-21,6%
CABG ó PTCA
391
18,8%
294
14,1%
<0,001
21
-4,7%
0,75
-24,9%
Angina inestable
359
17,3%
317
15,2%
0,07
49
-2,0%
0,88
-11,8%
ACV
78
3,8%
54
2,6%
0,03
86
-1,2%
0,69
-30,9%
Grupos
1) PLACEBO
2) PRAVASTATINA
ReaccioGruposnes adversas
Abandono por reacc adversas
74
3,6%
45
2,2%
NS
Elevación aminotranferasas
73
3,5%
66
3,2%
NS
Aumento de CPK
7
0,3%
12
0,6%
NS
Miositis
4
0,2%
0
0,0%
NS
Cancer primario
161
7,7%
172
8,3%
NS
Colorrectal
21
1,0%
12
0,6%
NS
Gastrointestinal (no colorrectal)
15
0,7%
14
0,7%
NS
Hepático
1
0,0%
0
0,0%
NS
Linfoma/leucemia
10
0,5%
8
0,4%
NS
Melanoma
3
0,1%
4
0,2%
NS
Mama
1
0,0%
12
0,6%
0,002
Análisis por subgrupos: Incidencia de eventos coronarios mayores (muerte de origen cardíaco, IAM no fatal, CABG o ACTP)
Grupos
1) PLACEBO
2) PRAVASTATINA
n
%
n
%
p
NNT (1/(%F-%P)
RA (IF-IP)
RR
RRR (IF-IP/IP)
Edad
Menor de 60
258
26,0%
217
21,0%
0,02
20
-5,0%
0,81
-19,2%
Mayor ó igual 60
291
27,0%
213
20,0%
<0,001
14
-7,0%
0,74
-25,9%
Sexo
Mujer
80
28,0%
461
16,0%
0,001
8
-12,0%
0,57
-42,9%
Varón
469
26,0%
384
21,0%
0,001
20
-5,0%
0,81
-19,2%
HTA
SÍ
263
29,0%
200
23,0%
0,005
17
-6,0%
0,79
-20,7%
No
286
24,0%
230
19,0%
0,002
20
-5,0%
0,79
-20,8%
DM
Sí
112
37,0%
81
29,0%
0,05
13
-8,0%
0,78
-21,6%
No
437
25,0%
349
19,0%
<0,001
17
-6,0%
0,76
-24,0%
Tabaquismo activo
Sí
111
33,0%
81
24,0%
0,006
11
-9,0%
0,73
-27,3%
No
437
25,0%
349
20,0%
<0,001
20
-5,0%
0,80
-20,0%
FE
Menor ó igual a 40%
112
32,0%
84
24,0%
0,02
13
-8,0%
0,75
-25,0%
Mayor a 40%
436
25,0%
346
20,0%
<0,002
20
-5,0%
0,80
-20,0%
CABG previa
Sí
116
21,0%
88
17,0%
0,08
25
-4,0%
0,81
-19,0%
No
433
29,0%
342
22,0%
<0,001
14
-7,0%
0,76
-24,1%
PTCA previa
Sí
188
28,0%
153
22,0%
0,009
17
-6,0%
0,79
-21,4%
No
361
26,0%
277
20,0%
<0,001
17
-6,0%
0,77
-23,1%
CABG ó PTCA previa
Sí
269
24,0%
218
19,0%
0,006
20
-5,0%
0,79
-20,8%
No
280
29,0%
212
22,0%
0,002
14
-7,0%
0,76
-24,1%
IAM
Transmural
334
26,0%
251
20,0%
<0,001
17
-6,0%
0,77
-23,1%
No Q
215
27,0%
179
22,0%
0,04
20
-5,0%
0,81
-18,5%
Colesterol Total basal
Menor ó igual a 209
260
25,0%
211
20,0%
0,02
20
-5,0%
0,80
-20,0%
Mayor de 209
289
28,0%
219
21,0%
<0,001
14
-7,0%
0,75
-25,0%
LDL Colesterol basal
Menor ó igual a 137
269
26,0%
210
20,0%
0,004
17
-6,0%
0,77
-23,1%
Mayor de 137
280
27,0%
220
21,0%
0,002
17
-6,0%
0,78
-22,2%
LDL Colesterol basal
<125
93
21,0%
89
22,0%
0,85
100
1,0%
1,05
4,8%
125-150
311
27,0%
239
20,0%
<0,001
14
-7,0%
0,74
-25,9%
>150-175
145
31,0%
102
21,0%
0,0008
10
-10,0%
0,68
-32,3%
HDL Colesterol basal
Menor ó igual de 37
290
28,0%
236
23,0%
0,008
20
-5,0%
0,82
-17,9%
Mayor de 37
259
25,0%
194
19,0%
<0,001
17
-6,0%
0,76
-24,0%
LDL:HDL ratio basal
Menor ó igual de 3,7
251
24,0%
190
18,0%
0,002
17
-6,0%
0,75
-25,0%
Mayor de 3,7
298
29,0%
240
23,0%
0,006
17
-6,0%
0,79
-20,7%
Triglicéridos basales
<144
281
27,0%
195
19,0%
<0,001
13
-8,0%
0,70
-29,6%
Mayor ó igual a 144
268
26,0%
235
22,0%
0,07
25
-4,0%
0,85
-15,4%
Número esperado de eventos evitados al tratar con Pravastatina 1000 pacientes durante 5 años
Grupos
1) Pacientes no seleccionados
2) Pacientes con edad mayor ó igual a 60 años
2) Mujeres
n
%
n
%
n
Muerte por enfermedad coronaria
11
27
10
IAM clínico no mortal
26
46
83
CABG
25
32
34
ACTP
37
20
66
ACV ó AIT
13
25
28
Otros eventos cardiovasculares
38
57
7
Total de eventos cardiovasculares
150
207
228
Pacientes (se evita 1 o mas eventos)
51
71
97
Discusión
Los resultados del estudio CARE muestran que la reducción de los niveles de LDL Colesterol, mediante la administración de pravastatina, de niveles medios a bajos reduce significativamente el número de recurrencias en cuanto a eventos coronarios. No se ha demostrado, sin embargo, una reducción significativa de la mortalidad. Los resultados obtenidos sugieren que pacientes con LDL en el rango de 150 a 174mg/dL tienen una reducción del riesgo del 35%. Aquellos situados en el rango medio (125 a 150mg/dL), donde se sitúa la mayor parte de los pacientes con evento coronario previo, la reducción de riesgo se sitúa en torno al 26%. Sin embargo no se observa una reducción significativa de los eventos coronarios en los pacientes con LDL basal <125. Estos resultados son congruentes con los estudios epidemiológicos y angiográficos, publicados previamente. Se sugiere que [LDL]plasm =125 mg/dL podría ser la frontera a partir de la cual comienza a tener una influencia clínica relevante. Se ha detectado una reducción significativa en el número de ACV, por ello se considera que los niveles elevados de LDL plasmáticos constituyen un factor tratable para lograr disminuír los eventos cardiovasculares derivados de la aterosclerosis. No se ha detectado un incremento significativo del nº de casos de neoplasias en relación con el tto con pravastatina. El aumento de casos de cancer de mama se atribuye a un hallazgo casual (de hecho, eran esperables 5 casos en el grupo placebo). El estudio CARE destaca la importancia del tto hipolipemiante en pacientes con niveles de Colesterol total <240mg/dL e historia de IAM previo, dado que se reduce significativamente el riesgo de nuevos eventos coronarios.
