| ASPECT-2. Lancet 2002;360:109-13. | |
|---|---|
| Propósito | Estudios previos han comunicado que la aspirina reduce en un 25 % los eventos cardiovasculares despues de un IAM y que los dicumarínicos pueden hacerlo en un 35 %. En estudios pequeños se comparó la aspirina con dicumarínicos en pacientes con IAM y no se observaron diferencias significativas en reinfarto y muerte. Mas recientemente se comprobó que la aspirina asociada a bajos niveles de anticoagulación (INR<1,5) no eran superiores a la aspirina sola para prevenir eventos isquémicos en pacientes con enfermedad coronaria, mientras que ya se había comunicado una mayor eficacia cuando la aspirina se asociaba a anticoagulación con INR entre 2.0 y 3.0. El estudio ASPECT-2 pretende valorar la eficacia preventiva de la anticoagulación a altos niveles y la anticoagulación de grado moderado asociada a aspirina en comparación con la aspirina sola en pacientes que habían sufrido un evento coronario agudo. |
| Tipo | Es un estudio prospectivo, multicentrico (53 hospitales de Holanda), con asignamiento aleatorizado y abierto, es decir no es ciego, de forma que tanto el paciente como el médico conocían el tratamiento. |
| Población | Hombres o mujeres no embarazadas que hubieran ingresado con IAM o angina inestable en las 8 semanas previas. |
| Exclusiones | Pacientes con indicación de tratamiento anticoagulante (FA, prótesis…) o antiagregante (ACTP con stent), con contraindicacion para el tratamiento en estudio, con indicación de revascularización coronaria, enfermedad severa asociada, riesgo de sangrado aumentado, recuento anormal de plaquetas o eritrocitos, anemia, historia de ACV, incapacidad para seguir el protocolo o dar consentimiento escrito. |
| Definiciones | IAM: elevación de las enzimas cardíacas a mas del doble del límite superior de la normalidad, acompañado de dolor torácico de mas de 30 minutos o aparición de nuevas ondas Q en el ECG. Angina Inestable: historia de dolor torácico sugestivo de angina inestable y evidencia de enfermedad coronaria manifestada por: nueva depresión de ST de al menos 1 mV, elevación transitoria de ST, cambios en la onda T en 2 omas derivaciones contiguas, IAM o revascularización previa, o resultados indicativos de enfermedad coronaria tanto en estudios invasivos como no invasivos. Muerte vascular: muerte súbita, causada por ACV, IAM, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad vascular periférica, hemorragía u otras causas vasculares; si la causa de la muerte no pudo conocerse, se consideró muerte vascular. ACV: se clasificaron como isquémicos y hemorrágicos, si no se disponía de imagen, se consideró hemorrágico. Hemorragia mayor: fatal, intracraneal o sangrado que requiere ingreso. Hemorragia menor: todas las hemorragias que no cumplen los criterios de mayor, no se incluyeron las hemorragias postoperatorias. |
| Tratamiento común | Se dejó a criterio del médico del paciente excepto en lo referente al tratamiento en estudio |
| Tratamiento en estudio | Se realizaron 3 grupos de tratamiento: Grupo 1: anticoagulación (acenocumarol o fenprocumon) a altos niveles (INR: 3.0-4.0); Grupo 2: anticoagulación a niveles medios (INR: 2.0-2.5) + aspirina a dosis baja (100 mg/dia); y Grupo 3: aspirina a baja dosis (100 mg/dia) solamente. La monitorización de la anticoagulación no siguió un protocolo especial, fué realizada en una clínica de anticoagulación de la manera standard. |
| Objetivo primario | Tiempo hasta el primer episodio de muerte, IAM o ACV. Objetivos secundarios: muerte de cualquier causa, muerte vascular, IAM, angina inestable, intervenciones cardíacas, ACV y episodios de sangrado. Los eventos fueron clasificados por un grupo de especialistas que no conocían el tratamiento de los pacientes. |
| Analisis | Por intención de tratar. Seguimiento planeado de 4 años. El estudio se suspendió prematuramente tras un seguimiento de 0-26 meses (mediana: 12 meses) debido al lento reclutamiento de pacientes. |
| Grupos | 1) INR 3.0-4.0 | 2) INR 2.0-2.5 + AAS | 3) AAS | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| n | % | n | % | n | % | ||
| n | 325 | 332 | 336 | ||||
| Mujer | 86 | 26% | 75 | 23% | 69 | 21% | NS |
| > 70 años | 73 | 22% | 73 | 22% | 77 | 23% | NS |
| Episodio indice | |||||||
| IAM | 283 | 87% | 291 | 88% | 294 | 88% | NS |
| IAM anterior | 81 | 25% | 98 | 30% | 87 | 26% | NS |
| IAM con Q | 160 | 49% | 147 | 44% | 151 | 45% | NS |
| angina inestable | 42 | 13% | 41 | 12% | 42 | 13% | NS |
| Antecedentes clínicos | |||||||
| Angina | 61 | 19% | 84 | 25% | 72 | 21% | NS |
| Infarto de miocardio | 40 | 12% | 50 | 15% | 58 | 17% | NS |
| CABG | 10 | 3% | 17 | 5% | 15 | 4% | NS |
| ACTP | 9 | 3% | 21 | 6% | 22 | 7% | NS |
| Accidente isquémico transitorio | 7 | 2% | 0 | 0% | 7 | 2% | NS |
| Arteriopatía periférica previa | 10 | 3% | 7 | 2% | 10 | 3% | NS |
| Factores de riesgo | |||||||
| Hipertensión | 89 | 27% | 68 | 20% | 73 | 22% | NS |
| Tabaco | 148 | 46% | 160 | 48% | 176 | 52% | NS |
| Hipercolesterolemia | 118 | 36% | 134 | 40% | 122 | 36% | NS |
| Historia familiar | 102 | 31% | 127 | 38% | 110 | 33% | NS |
| Diabetes | 26 | 8% | 27 | 8% | 41 | 12% | NS |
| Tratamiento asociado | |||||||
| Betabloqueantes | 263 | 81% | 263 | 79% | 268 | 80% | NS |
| IECA | 106 | 33% | 111 | 33% | 114 | 34% | NS |
| Estatinas | 195 | 60% | 190 | 57% | 183 | 54% | NS |
| Tratamiento en estudio retirado | 62 | 19% | 68 | 20% | 34 | 10% | NS |
| media (DS) | media (DS) | media (DS) | |||||
| Edad (años): | 61,6 (10,5) | 60,8 (10,9) | 60,8 (11) | NS | |||
| Dias desde el evento indice | 11 (11) | 10 (11) | 11 (12) | NS | |||
| INR | 3,2 (1,1) | 2,4 (0,9) | |||||
| Grupos | 1) INR 3.0-4.0 | 3) AAS | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Resultados (análisis de Cox) | n | % | n | % | Razon de riesgo | IC 95 % | NNT (1/(%F-%P) | RA (IF-IP) |
| Objetivo Primario | 17 | 5% | 31 | 9% | 0,55 | 0,3-1,0 | 24 | -4,1% |
| Muerte de cualquier causa | 4 | 1% | 15 | 5% | 0,28 | 0,09-0,82 | 30 | -3,3% |
| Muerte vascular | 4 | 1% | 12 | 4% | 0,34 | 0,11-1,06 | 42 | -2,4% |
| Infarto de miocardio | 13 | 4% | 14 | 4% | 0,94 | 0,44-2 | 461 | -0,2% |
| Angina inestable | 16 | 5% | 24 | 7% | 0,66 | 0,35-1,26 | 43 | -2,3% |
| Revascularización | 34 | 10% | 39 | 12% | 0,9 | 0,58-1,39 | 78 | -1,3% |
| ACV | 0 | 0% | 5 | 2 | 66 | -1,5% | ||
| Hemorragia mayor | 3 | 1% | 3 | 1% | 1,03 | 0,21-5,08 | 5138 | 0,0% |
| Transfusión/cirugía | 2 | 1% | 2 | 1% | 1,03 | 0,15-7,30 | 7707 | 0,0% |
| Hemorragia menor | 26 | 8% | 16 | 5% | 1,68 | 0,92-3,07 | 31 | 3,2% |
| Grupos | 2) INR 2.0-2.5 + AAS | 3) AAS | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Resultados (análisis de Cox) | n | % | n | % | Razon de riesgo | IC 95 % | NNT (1/(%F-%P) | RA (IF-IP) |
| Objetivo Primario | 16 | 5 | 31 | 9 | 0,5 | 0,27-0,92 | 22 | -4,5% |
| Muerte de cualquier causa | 9 | 3 | 15 | 5 | 0,6 | 0,26-1,36 | 55 | -1,8% |
| Muerte vascular | 8 | 2 | 12 | 4 | 0,66 | 0,27-1,62 | 83 | -1,2% |
| Infarto de miocardio | 10 | 3 | 14 | 4 | 0,7 | 0,31-1,58 | 83 | -1,2% |
| Angina inestable | 16 | 5 | 24 | 7 | 0,66 | 0,35-1,24 | 42 | -2,4% |
| Revascularización | 32 | 10 | 39 | 12 | 0,83 | 0,53-1,29 | 47 | -2,1% |
| ACV | 1 | 0 | 5 | 2 | 83 | -1,2% | ||
| Hemorragia mayor | 7 | 2 | 3 | 1 | 2,35 | 0,61-9,10 | 83 | 1,2% |
| Transfusión/cirugía | 4 | 1 | 2 | 1 | 2,02 | 0,37-10,9 | 166 | 0,6% |
| Hemorragia menor | 50 | 15 | 16 | 5 | 3,13 | 1,82-5,37 | 10 | 10,2% |
| El análisis de las curvas de supervivencia (Kaplan-Meier) comparando los 3 grupos mostró una diferencia significativa en la aparición de eventos del objetivo primario (Logrank test: p=0,03) y de la mortalidad acumulada (Logrank test: p=0,04). | ||||||||
Discusión
En este estudio la anticoagulación de alta intensidad o la anticoagulación de intensidad moderada asociada a baja dosis de aspirina fueron mas eficaces que la aspirina aislada a dosis baja en la reducción de eventos cardiovasculares y muerte despues de un síndrome coronario agudo. Este beneficio se consiguió con pocos efectos adversos. En los ensayos de los años 80 la incidencia de reinfarto y muerte no fueron diferentes en pacientes tratados con dicumarínicos o aspirina pero eran estudios de pocos pacientes, la dosis de aspirina era mayor (1500 mg/dia) y la intensidad de la anticoagulación poco controlada. Estos resultados concuerdan con los del estudio ATACS que mostró un mayor beneficio de la terapia combinada (INR: 2,4). No se observó beneficio del tratamiento anticoagulante en el estudio CHAMP (INR: 1,8), CARS (INR < 1,5) o en el OASIS-2. En el estudio OASIS-2, en los paises con buena adaptación al tratamiento (mayoría de los pacientes con INR > 2,0), el tratamiento combinado reducía la muerte, IAM o ACV en un 30 %. Los pobres resultados de los estudios CARS y CHAMP son probablemente causa de la baja intensidad de la anticoagulación.
En este estudio la intensidad de la anticoagulación es mayor: INR = 3,2 en el grupo de anticoagulación e INR 2,4 en el grupo de tratamiento combinado. Debe tenerse encuenta que los amplios intervalos de confianza y el pequeño número de pacientes puede hacer que el efecto beneficioso de la anticoagulación haya sido exagerado por azar, sin embargo los resultados preliminares del estudio WARIS-2 y de un metaanalisis previo son similares a los de este estudio. Otra posible fuente de sesgo es que la asignación al tratamiento fué abierta (no doble ciego). Según los autores, esto es poco probable debido a que los eventos fueron asignados por un panel de expertos que no conocían a que grupo de tratamiento pertenecían los pacientes.
Dr. Jose Manuel Vázquez Rodríguez
Ultima revisión: 17/09/2002
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