| WAVE. N Engl J Med 2007; 357:217-27 | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Importancia | La enfermedad arterial periférica está causada comúnmente por ateroesclerosis y es un signo de enfermedad vascular ateroesclerótica diseminada. Los pacientes con enfermedad arterial periférica tiene un riesgo 3 veces mayor de sufrir un infarto de miocardio, AVC o muerte de causa cardiovascular. Los anticoagulantes orales (ACO) solos o en combinación con antiagregantes, reducen la frecuencia de eventos cardiovasculares mayores en pacientes con enfermedad coronaria. Sin embargo, la información acerca de la eficiencia y la seguridad de los ACO solos o combinados con antiagregantes en pacientes con enfermedad arterial periférica es limitada. | ||||||||
| Propósito | El propósito del estudio es determinar si los ACO en combinación con antiagregantes plaquetarios son superiores a los antiagregantes plaquetarios solos para prevenir eventos cardiovasculares mayores en pacientes con enfermedad arterial periférica. | ||||||||
| Tipo | Estudio multicentrico, prospectivo, abierto, randomizado en grupos paralelos | ||||||||
| Población | Hombres y mujeres entre los 35 y lo 85 años, con enfermedad arterial periférica | ||||||||
| Exclusiones | Pacientes con: 1) indicación previa de anticoagulación oral, 2) sangrado activo o alto riesgo de sangrado, 3)ACV en los 6 meses previos, 4) requerimiento de diálisis en forma crónica. | ||||||||
| Definición | Isquemia periférica severa: Isquemia que pone en riesgo la viabilidad del miembro y que resulta en terapia trombolítica, angioplastia, cirugía de Bypass o amputación. Sangrado: De riesgo vital: Hemorragia que lleva a la muerte, Hemorragia intracraneal, hemorragia que requiere intervención quirúrgica urgente o hemorragia que requiere transfusión de 4 o más unidades de sangre o derivados. Sangrado moderado: Hemorragia Intraocular o que requiere transfusión de entre 1 y 3 unidades de sangre. Sangrado leve: cualquier otro tipo | ||||||||
| Tratamiento en estudio | En el protocolo inicial, un total de 2400 pacientes, luego de firmar el consentimiento informado, debian entrar en una primera fase de 2 a 4 semanas en la que recibian tratamiento combinado con un ACO (Warfarina o Acenocumarol) y un antiagregante plaquetario (AAS, Clopidogrel o ticlopidina) y si se lograba que mantuvieran un INR estable entre 2.0 y 3.0 serían aleatorizados a recibir 1) Un ACO (Warfarina o Acenocumarol) en combinación con un antiagregante plaquetario (AAS, Clopidogrel o ticlopidina) o 2) Un antiagregante plaquetario solo. con este numero de pacientes y un periodo de seguimiento de 2,5 años se pretendia lograr un poder estadistico del 80% para detectar una reducción del riesgo del 25% del obejtivo coprimario 1 y un poder estadistico del 90% para detectar una reducción del riesgo del 25% del objetivo coprimario 2.Sin embargo, el reclutamiento de pacientes fue lento y en setiembre del 2002 el comite del estudio detuvo el reclutamiento de pacientes en 2161 y recomendó que para mantener el poder estadistico se extendiera el periodo de seguimiento a 3,5 años. | ||||||||
| Objetivo coprimario 1 | IAM, ACV o Muerte por causa cardiovascular | ||||||||
| Objetivo coprimario 2 | IAM, ACV, Muerte por causa cardiovascular, isquemia severa periférica o coronaria que resulta en intervención urgente. | ||||||||
| Análisis | Por intención de tratar | ||||||||
| Financiación | MEDICAL RESEARCH COUNCIL OF CANADA y el HEART AND STROKE FOUNDATION OF ONTARIO | ||||||||
| CARACTERÍSTICAS BASALES | |||||
|---|---|---|---|---|---|
| Grupos | 1) ACO y Antiagregante | 2) Antiagregante solo | |||
| n | 1080 | 1081 | p | ||
| Media | DE | Media | DE | ||
| Edad (años) | 63.9 | 9.4 | 63.8 | 9.5 | NS |
| Presión arterial sistólica (mmHg) | 137.0 | 18.7 | 137.0 | 18.6 | NS |
| Presión arterial diastólica (mmHg) | 78.1 | 10.5 | 78.0 | 10.6 | NS |
| Índice Tobillo/Brazo (media) | 0.83 | 0.84 | NS | ||
| Índice Tobillo/Brazo (rango) | 0.7 – 1.0 | 0.7 – 1.0 | NS | ||
| Media | % | Media | % | ||
| Sexo Masculino | 796 | 73.7% | 795 | 73.5% | NS |
| HTA | 630 | 58.3% | 628 | 58.1% | NS |
| Diabetes | 290 | 26.9% | 298 | 27.6% | NS |
| Fumadores activos | 318 | 29.4% | 315 | 29.1% | NS |
| Exfumadores | 518 | 48.0% | 533 | 49.3% | NS |
| Enfermedad coronaria | 483 | 44.7% | 539 | 49.9% | 0.02 |
| ACV | 166 | 15.4% | 177 | 16.4% | NS |
| Enfermedad arterial de MMII | 880 | 81.5% | 887 | 82.1% | NS |
| Enf. Arterial (otra localización) | 200 | 18.5% | 194 | 17.9% | NS |
| MEDICACIÓN | |||||
| Antiagregantes | 1062 | 98.3% | 1065 | 98.5% | NS |
| AAS | 999 | 92.5% | 986 | 91.2% | NS |
| Ticlopidina | 30 | 2.8% | 44 | 4.1% | NS |
| Clopidogrel | 35 | 3.2% | 40 | 3.7% | NS |
| Estatinas | 462 | 42.8% | 489 | 45.2% | NS |
| Otros Hipolipemiantes | 588 | 54.4% | 603 | 55.8% | NS |
| IECA | 545 | 50.5% | 544 | 50.3% | NS |
| Betabloqueantes | 343 | 31.8% | 347 | 32.1% | NS |
| Grupos | 1) ACO y Antiagregante | 2) Antiagregante solo | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Resultados: | n | % | n | % | Riesgo Relativo (95% CI) | p | NNT | RA (IF-IP) |
| n | 1080 | 1081 | ||||||
| OBJETIVOS | ||||||||
| Co-primario 1 | 132 | 12,2% | 144 | 13,3% | 0,92 (0,73 – 1,16) | 0,48 | 91 | -1,1% |
| Co-primario 2 | 172 | 15,9% | 188 | 17,4% | 0,91 (0,74 – 1,12) | 0,37 | 67 | -1,5% |
| Muerte por cualquier causa | 99 | 9,2% | 96 | 8,9% | 1,04 (0,79 – 1,38) | 0,76 | 333 | 0,3% |
| Muerte por causa cardiovascular | 66 | 6,1% | 65 | 6,0% | 1,04 (0,74 – 1,46) | 0,84 | 1000 | 0,1% |
| Infarto de Miocardio | 54 | 5,0% | 66 | 6,1% | 0,82 (0,57 – 1,18) | 0,28 | 91 | -1,1% |
| ACV | 38 | 3,5% | 38 | 3,5% | 1,01 (0,65 – 1,59) | 0,96 | 0,0% | |
| ACV isquémico o causa indeterminada | 24 | 2,2% | 38 | 3,5% | 0,64 (0,38 – 1,06) | 0,09 | 77 | -1,3% |
| ACV hemorrágico | 14 | 1,3% | 0 | 0,0% | 15,2 (2,0 – 115,6) | 0,001 | 77 | 1,3% |
| Isquemia severa | 62 | 5,7% | 59 | 5,5% | 1,06 (0,74 – 1,51) | 0,76 | 500 | 0,2% |
| Coronaria | 20 | 1,9% | 15 | 1,4% | 1,35 (0,69 2,64) | 0,38 | 200 | 0,5% |
| Extremidades inferiores | 42 | 3,9% | 44 | 4,1% | 0,96 (0,63 – 1,47) | 0,86 | 500 | -0,2% |
| Hemorragia fatal | 10 | 0,9% | 3 | 0,3% | 3,34 (0,92 – 12,1) | 0,05 | 167 | 0,6% |
| Hemorragia de riesgo vital | 43 | 4,0% | 13 | 1,2% | 3,41 (1,84 – 6,35) | <0,001 | 36 | 2,8% |
| Hemorragia intracraneal | 14 | 1,3% | 0 | 0,0% | 15,2 (2,0 – 115,6) | 0,001 | 77 | 1,3% |
| Hemorragia moderada | 31 | 2,9% | 11 | 1,0% | 2,82 (1,43 – 5,58) | 0,002 | 53 | 1,9% |
| Hemorragia de riesgo vital o moderada | 74 | 6,9% | 24 | 2,2% | 3,21 (2,02 – 5,08) | <0,001 | 21 | 4,7% |
| hemorragia menor | 417 | 38,6% | 115 | 10,6% | 3,63 (3,01 – 4,38) | <0,001 | 4 | 28,0% |
| Objetivo co-primario 1 sin hemorragia fatal o ACV hemorrágico | 117 | 10,8% | 143 | 13,2% | 0,82 (0,64 1,05) | 0,11 | 42 | -2,4% |
| Objetivo co-primario 2 sin hemorragia fatal o ACV hemorrágico | 157 | 14,5% | 187 | 17,3% | 0,83 (0,67 – 1,03) | 0,09 | 36 | -2,8% |
Discusión.
El estudio WAVE no encontró un beneficio significativo en cuanto a la prevención de eventos cardiovasculares mayores en paciente con enfermedad arterial periférica a los que se les trató con la combinación de un ACO y un antiagregante plaquetario en comparación con los paciente tratados únicamente con antiagregantes. Por el contrario, mostró que la terapia combinada se asociaba a un incremento sustancial del riesgo de hemorragias de riesgo vital, así como de otros tipos de hemorragias. Los antiagregante plaquetarios reducen la incidencia de eventos cardiovasculares mayores en pacientes con enfermedad arterial periférica, y era razonable considerar la posibilidad de que la adición de un ACO incrementaría este beneficio. Esta hipótesis se basaba en los efectos favorables reportados en estudios previos con niveles moderados de anticoagulación combinado con antiagregantes en pacientes con enfermedad arterial coronaria.
La frecuencia de eventos hemorrágicos serios y de hemorragia intracraneal en los paciente que recibieron la terapia combinada fue más alta en el estudio WAVE (5,5 por 100 y 0,51 por 100 pacientes – año, respectivamente) que en otros estudios que involucraban pacientes con enfermedad coronaria (0,56 por 100 y 0,12 por 100 pacientes – año). Sin embargo, los resultados del estudio son similares a otros estudios que involucraban pacientes con enfermedad arterial periférica. Por lo tanto, aparentemente los pacientes con enfermedad arterial periférica tratados con ACO tienen mayor susceptibilidad a presentar complicaciones hemorrágicas que los pacientes con enfermedad coronaria.
La razón para esta diferencia puede ser que los pacientes con enfermedad arterial periférica son de mayor edad y tienen más aterosclerosis sistémica, incluyendo mayor enfermedad aterosclerótica cerebrovascular que los pacientes con enfermedad coronaria. Otro posible limitante del estudio es su diseño abierto, que permitió que tanto los pacientes como los médicos estuvieran al tanto de la terapia que recibía cada paciente.
De acuerdo con los datos obtenidos, es necesario tratar a 1000 pacientes con la terapia combinada en comparación con la terapia de solo antiagregantes a lo largo de 3 años, para evitar 24 eventos cardiovasculares mayores a expensas de sufrir 28 eventos hemorrágicos de riesgo vital. En conclusión, en pacientes con enfermedad vascular periférica, añadir anticoagulación oral al tratamiento antiagregante aumenta el riesgo de sangrados mayores y no aporta beneficios por lo que no se recomienda.
Dr. Juan P. Abugattás de T.
Dr. Ramón Calviño
Servicio de Cardiología. Complejo Hospitalario Universitario Juan Canalejo. A Coruña
Ultima revisión: 05/11/2007
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