| ACCORD | |||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Importancia | Es el primer ensayo clínico específicamente diseñado para valorar si un control exhaustivo de la glucemia, buscando un nivel normal de hemoglobina glicosilada (HbA1c inferior al 6 %), es una estrategia superior a un tratamiento standard que persiga un nivel de HbA1c entre 7 y 7,9 %, en pacientes de edad media o avanzada, con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad cardiovascular establecida o presencia de otros factores de riesgo cardiovascular. | ||||||||||
| Propósito | Los pacientes con diabetes mellitus (DM) tipo 2 presentan un riesgo aumentado de problemas cardiovasculares, ceguera, insuficiencia renal, fracturas, amputación, depresión y deterioro cognitivo. En estudios epidemiológicos prospectivos, la incidencia de estas complicaciones se ha visto directamente relacionada con el grado de diabetes medido mediante la glucemia o el nivel de HbA1c que es una medida del nivel medio de glucosa plasmática en los 2 o 3 últimos meses. Así el aumento del 1 % en el nivel de HbA1c se ha asociado con el incremento del 18 % en el riesgo de eventos cardiovasculares, un 14 % en el riesgo de muerte y un 37 % en el riesgo de retinopatía o insuficiencia renal. Esta relación gradual sirve de base para suponer que la disminución del nivel de HbA1c se acompañará de la disminución de complicaciones. Esta hipótesis ha sido sustentada por los hallazgos de algunos ensayos clínicos previos pero no por todos, sin embargo nunca ha sido probada en un ensayo clínico diseñado específicamente y centrado en los problemas cardiovasculares. Aún así, y a pesar de la escasa evidencia, las guías clínicas recomiendan perseguir niveles normales de glucemia y HbA1c en grupos seleccionados de DM tipo 2. Este estudio compara una estrategia de tratamiento intensivo con una HbA1c objetivo < 6% frente a otra que persiga un HbA1c de 7-7,9 %. | ||||||||||
| Tipo | Ensayo clínico randomizado, abierto, multicéntrico, realizado en 77 centros de Estados Unidos y Canadá, con diseño factorial doble 2 x 2. (Paralelamente al estudio sobre el control estricto de la glucemia, se asignaba a los pacientes a un grupo de control estricto de TA vs grupo control estándar, y por otra parte se les asignaba a tratamiento con fenofibrato vs placebo. Estos estudios sobre control intensivo de presión arterial y dislipemia en diabéticos, continúan en marcha y sus resultados permanecen enmascarados). | ||||||||||
| Población | Pacientes diabéticos de tipo 2 con HbA1c mayor o igual a 7,5% y edad comprendida entre 40 y 79 años con historia clínica de enfermedad cardiovascular previa, o entre 55 y 79 años con evidencia anatómica de aterosclerosis significativa, albuminuria, hipertrofia ventricular izquierda, o al menos dos FRCV adicionales (HTA, dislipemia, tabaquismo u obesidad). | ||||||||||
| Exclusiones | Historia de hipoglucemia severa reciente o frecuentes, incapacidad para autocontrol domiciliario de la glucemia o para la inyección de insulina, IMC > 45, creatinina sérica > 1,5 mg/dl u otras enfermedades graves, tales como: evento o procedimiento CV o ingreso por angina inestable en los últimos 3 meses; Situación actual de IC descompensada o clase funcional NYHA III o IV en algún momento o FEVI < 25%; Dolencia que limite la expectativa de vida a menos de 3 años, o neoplasia maligna en los pasados 2 años... | ||||||||||
| Definiciones | Muerte cardiovascular: muerte por infarto, insuficiencia cardíaca, arritmia documentada, muerte tras procediendo cardiovascular invasivo, ACV, muerte inesperada de causa presumiblemente isquémica o de otra causa vascular (TEP, rotura de aneurisma de aorta abdominal…). Infarto de miocardio: Síndrome clínico compatible asociado a elevación de marcadores de daño miocárdico. IAM Q, se define como aquel en el que se desarrollan nuevas ondas Q significativas. Se habla de IAM silente cuando se detectan ondas Q significativas en una revisión no presentes en ECG previos. ACV: Focalidad neurológica de mas de 24 horas de evolución, asociada a evidencia de isquemia o hemorragia cerebral en TAC, RNM o autopsia. | ||||||||||
| Tratamiento en estudio | Grupo de terapia intensiva: En el que se establecía una estrategia de tratamiento hipoglucemiante con el objetivo de alcanzar niveles de hemoglobina glicada por debajo de 6%. Grupo de terapia convencional: En este grupo el objetivo era alcanzar o mantener niveles de HbA1c entre 7,0% y 7,9%. Los investigadores tenían libertad para individualizar de forma flexible el tratamiento de cada paciente, con el objetivo de alcanzar los niveles de HA1c correspondientes al grupo en el que había sido randomizado dicho paciente. Se les proporcionó información referente a dieta, estilo de vida, control de glucemia, medicación antidiabética, asi como guias de práctica clínica para el manejo de la DM. En cuanto a los hipoglucemiantes existía libertad para administrar cualquier farmaco comercializado. Se les proporcionó un formulario revisado de antidiabéticos orales e insulinas. | ||||||||||
| Objetivo primario | Resultado combinado de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal y ACV no fatal. | ||||||||||
| Objetivos secundarios | Combinado del objetivo primario mas cualquier tipo de revascularización y hospitalización por insuficiencia cardíaca; mortalidad total; mortalidad cardiovascular; síndrome coronario agudo, especialmente eventos fatales, IAM no fatal y angina inestable; ACV (combinado de fatal y no fatal); mortalidad u hospitalización por insuficiencia cardíaca; resultado combinado de progresión de retinopatía diabética (mas de tres estadios de la escala ETDRS), fotocoagulación o vitrectomía por retinopatía diabética; resultado combinado de insuficiencia renal fatal y no fatal, fotocoagulación o vitrectomía por retinopatía diabética; Eventos relacionados con calidad de vida y coste-efectividad. | ||||||||||
| Análisis | Por intención de tratar. Seguimiento: media 3,5 años, mediana 3,4 años. Suspendido prematuramente debido a los resultados. | ||||||||||
| Financiación | National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI). | ||||||||||
| CARACTERÍSTICAS BASALES | |||||||||||
| Grupos | 1) TERAPIA INTENSIVA | 2) TERAPIA ESTÁNDAR | |||||||||
| n | % | n | % | ||||||||
| n | 5 128 | 5 123 | |||||||||
| Sexo (femenino) | 1 985 | 38,7 % | 1 967 | 38,4 % | |||||||
| Evento cardiovascular previo | 1 826 | 35,6 % | 1 783 | 34,8 % | |||||||
| Episodio previo de ICC | 251 | 4,9 % | 246 | 4,8 % | |||||||
| Raza o Grupo étnico | |||||||||||
| Blanco | 3 302 | 64,4 % | 3 304 | 64,5 % | |||||||
| Negro | 1 010 | 19,7 % | 968 | 18,9 % | |||||||
| Hispano | 359 | 7,0 % | 379 | 7,4 % | |||||||
| Nivel de educación | |||||||||||
| Primaria o inferior | 805 | 15,7 % | 717 | 14,0 % | |||||||
| Secundaria | 1 338 | 26,1 % | 1 368 | 26,7 % | |||||||
| Estudios universitarios no completados | 1 677 | 32,7 % | 1 685 | 32,9 % | |||||||
| Licenciado o superior | 1 308 | 25,5 % | 1 353 | 26,4 % | |||||||
| Tabaco | |||||||||||
| Fumador activo | 733 | 14,3 % | 702 | 13,7 % | |||||||
| Exfumador | 2 277 | 44,4 % | 2 254 | 44,0 % | |||||||
| No fumador | 2 118 | 41,3 % | 2 167 | 42,3 % | |||||||
| Medicación | |||||||||||
| Insulina | 1 749 | 34,1 % | 1 829 | 35,7 % | |||||||
| Metformina | 3 061 | 59,7 % | 3 074 | 60,0 % | |||||||
| Sulfonilurea | 2 605 | 50,8 % | 2 531 | 49,4 % | |||||||
| Tiazolidinodiona | 1 000 | 19,5 % | 984 | 19,2 % | |||||||
| Antihipertensivo de cualquier tipo | 4 354 | 84,9 % | 4 406 | 86,0 % | |||||||
| IECA | 2 718 | 53,0 % | 2 715 | 53,0 % | |||||||
| AAS | 2 810 | 54,8 % | 2 772 | 54,1 % | |||||||
| Beta-bloqueante | 1 472 | 28,7 % | 1 532 | 29,9 % | |||||||
| Tiazida | 1 359 | 26,5 % | 1 353 | 26,4 % | |||||||
| Estatina | 3 164 | 61,7 % | 3 197 | 62,4 % | |||||||
| Media | DS | Media | DS | ||||||||
| Edad (años) | 62,2 | 6,8 | 62,2 | 6,8 | |||||||
| Evolución de la DM (años) -Mediana- | 10 | 10 | |||||||||
| Peso (kg) | 93,5 | 18,7 | 93,6 | 18,7 | |||||||
| Índice de masa corporal (kg/m2) | 32,2 | 5,5 | 32,2 | 5,5 | |||||||
| Circunferencia de la cintura (cm) | 106,8 | 14,3 | 106,8 | 13,8 | |||||||
| Hemoglobina glicada (%) | 8,3 | 1,1 | 8,3 | 1,1 | |||||||
| Hemoglobina glicada (%) -Mediana- | 8,1 | 8,1 | |||||||||
| PA sistólica (mm Hg) | 136,2 | 17,0 | 136,5 | 17,2 | |||||||
| PA diastólica (mm Hg) | 74,8 | 10,6 | 75,0 | 10,7 | |||||||
| Glucemia en ayunas (mg/dl) | 174,9 | 56,0 | 175,7 | 56,5 | |||||||
| Colesterol (mg/dl) | |||||||||||
| Total | 183,3 | 42,1 | 183,3 | 41,6 | |||||||
| LDL | 104,9 | 34,0 | 104,9 | 33,8 | |||||||
| HDL | |||||||||||
| Mujeres | 47,2 | 13,0 | 46,9 | 12,2 | |||||||
| Hombres | 38,4 | 9,5 | 38,8 | 9,8 | |||||||
| Triglicéridos (mg/dl) -Mediana- | 156 | 154 | |||||||||
| Potasio (mg/dl) | 4,5 | 0,4 | 4,5 | 0,7 | |||||||
| Creatinina sérica (mg/dl) | 0,9 | 0,2 | 0,9 | 0,2 | |||||||
| FÁRMACOS EMPLEADOS PARA CONTROL DE LA GLUCEMIA | |||||||||||
| Grupos | 1) TERAPIA INTENSIVA | 2) TERAPIA ESTÁNDAR | |||||||||
| n | % | personas/año | n | % | personas/año | ||||||
| n | 5 128 | 5 123 | |||||||||
| Metformina | 4 856 | 94,7 % | 14 444 | 4 452 | 86,9 % | 12 693 | |||||
| Estimulantes de secreción de Insulina | 4 443 | 86,6 % | 12 021 | 3 779 | 73,8 % | 10 059 | |||||
| Glimepirida | 4 010 | 78,2 % | 9 142 | 3 465 | 67,6 % | 8 955 | |||||
| Repaglinida | 2 574 | 50,2 % | 4 447 | 908 | 17,7 % | 1 293 | |||||
| Tiazolidinodionas | 4 702 | 91,7 % | 12 844 | 2 986 | 58,3 % | 6 719 | |||||
| Rosiglitazona | 4 677 | 91,2 % | 12 639 | 2 946 | 57,5 % | 6 563 | |||||
| Inhibidor de la ﾱ-glucosidasa | 1 191 | 23,2 % | 941 | 262 | 5,1 % | 200 | |||||
| Incretina | 911 | 17,8 % | 566 | 251 | 4,9 % | 175 | |||||
| Exenatide | 622 | 12,1 % | 415 | 204 | 4,0 % | 155 | |||||
| Insulina | 3 965 | 77,3 % | 11 902 | 2 837 | 55,4 % | 7 842 | |||||
| Bolos de Insulina | 2 834 | 55,3 % | 6 806 | 1 794 | 35,0 % | 4 336 | |||||
| Combinaciones de clases de Fármacos | |||||||||||
| Nº de clases sin Insulina | |||||||||||
| 1 ó 2 | 2 798 | 54,6 % | 2 011 | 3 224 | 62,9 % | 6 612 | |||||
| 3 | 3 030 | 59,1 % | 3 681 | 1 681 | 32,8 % | 2 545 | |||||
| 4 ó 5 | 539 | 10,5 % | 332 | 109 | 2,1 % | 67 | |||||
| Nº de clases con insulina | |||||||||||
| 0 | 916 | 17,9 % | 829 | 892 | 17,4 % | 1 495 | |||||
| 1 ó 2 | 3 311 | 64,6 % | 6 603 | 2 375 | 46,4 % | 5 284 | |||||
| 3 | 2 668 | 52,0 % | 4 126 | 834 | 16,3 % | 1 027 | |||||
| 4 ó 5 | 526 | 10,3 % | 344 | 64 | 1,2 % | 36 | |||||
| EFECTOS ADVERSOS, CONSUMO DE TABACO, DETERMINACIONES CLÍNICAS Y USO DE FÁRMACOS NO ANTIDIABÉTICOS TRAS RANDOMIZACION | |||||||||||
| Grupos | 1) TERAPIA INTENSIVA | 2) TERAPIA ESTÁNDAR | |||||||||
| n | % | n | % | p | |||||||
| n | 5 479 | 5 438 | |||||||||
| Efectos adversos | |||||||||||
| Hipoglucemia | |||||||||||
| Precisando asistencia medica | 538 | 10,5 % | 179 | 3,5 % | <0,001 | ||||||
| Precisando cualquier asistencia | 830 | 16,2 % | 261 | 5,1 % | <0,001 | ||||||
| Insuficiencia Cardiaca fatal o no fatal | 152 | 3,0 % | 124 | 2,4 % | 0,10 | ||||||
| Accidente de trafico siendo el paciente el conductor | 9/5033 | 0,2 % | 14/5036 | 0,3 % | 0,40 | ||||||
| Cualquier efecto adverso serio no hipoglucemico | 113 | 2,2 % | 82 | 1,6 % | 0,03 | ||||||
| Retención de líquidos | 3541/5053 | 70,1 % | 3378/5054 | 66,8 % | <0,001 | ||||||
| Consumo de tabaco | |||||||||||
| Fumador activo (últimos 30 días) | 505 | 9,8 % | 508 | 9,9 % | |||||||
| Exfumador | 2 524 | 49,2 % | 2 467 | 48,2 % | |||||||
| No fumador | 2 093 | 40,9 % | 2 143 | 41,8 % | |||||||
| Perdida de datos | |||||||||||
| Uso de fármacos no antidiabéticos | |||||||||||
| Antihipertensivo | 4664/5127 | 91,0 % | 4714/5123 | 92,0 % | 0,06 | ||||||
| IECA | 3512/5038 | 69,7 % | 3621/5037 | 71,9 % | 0,02 | ||||||
| AAS | 3736/4950 | 75,5 % | 3753/4970 | 75,5 % | 0,98 | ||||||
| Betabloqueante | 2395/5038 | 47,5 % | 2450/5037 | 48,6 % | 0,27 | ||||||
| Estatina | 4432/5039 | 88,0 % | 4425/5054 | 87,6 % | 0,54 | ||||||
| Determinaciones clínicas y de laboratorio | |||||||||||
| Aumento de peso (>10 kg con respecto al basal) | 1399/5036 | 27,8 % | 713/5042 | 14,1 % | <0,001 | ||||||
| ALT(GPT) > 3 veces ULN | 51/5065 | 1,0 % | 77/5061 | 1,5 % | 0,02 | ||||||
| Media | DS | Media | DS | ||||||||
| Colesterol LDL (mg/dl) | 90,8 | 33,5 | 90,6 | 34,0 | 0,74 | ||||||
| PA sistólica (mm Hg) | 126,4 | 16,7 | 127,4 | 17,2 | 0,002 | ||||||
| PA diastólica (mm Hg) | 66,9 | 10,5 | 67,7 | 10,6 | <0,001 | ||||||
| A los 4 meses de la randomización la hemoglobina glicada media del grupo de tratamiento intensivo era de 6,7% y en el grupo de estándar de 7,5%. Niveles medios estables de 6,4% y 7,5%, respectivamente, fueron alcanzados en los dos grupos, después de un año de randomización y se mantuvieron a lo largo de todo el seguimiento. Para alcanzar estos niveles fue preciso la utilización en mayor medida de antidiabéticos de cualquiera de las clases en el grupo de tratamiento intensivo. En comparación con el grupo estándar, en el grupo de tratamiento intensivo hubo una significativa mayor incidencia de hipoglucemias, aumento de peso y retención de líquidos. Un menor numero de pacientes del grupo de tratamiento intensivo recibieron IECAs, sin embargo, sus cifras de presión arterial fueron significativamente menores. | |||||||||||
| C | |||||||||||
| RESULTADOS | |||||||||||
| Grupos | 1) TERAPIA INTENSIVA | 2) TERAPIA ESTÁNDAR | |||||||||
| n | % | %/año | n | % | %/año | HR | IC 95 % | p | NNT/D (1/(%F-%P) | RA (IF-IP) | |
| n | 5 128 | 5 123 | |||||||||
| Objetivo primario | |||||||||||
| IAM no fatal o ACV no fatal o Muerte CV | 352 | 6,9 % | 2,11 % | 371 | 7,2 % | 2,29 % | 0,9 | (0,78-1,04) | 0,16 | 333 | -0,3 % |
| Objetivos secundarios | |||||||||||
| Muerte de cualquier causa | 257 | 5,0 % | 1,41 % | 203 | 4,0 % | 1,14 % | 1,22 | (1.01-1,46) | 0,04 | 100 | 1,0 % |
| Muerte CV | 135 | 2,6 % | 0,79 % | 94 | 1,8 % | 0,56 % | 1,35 | (1,04-1,76) | 0,02 | 125 | 0,8 % |
| IAM no fatal | 186 | 3,6 % | 1,11 % | 235 | 4,6 % | 1,45 % | 0,76 | (0,62-0,92) | 0,004 | 100 | -1,0 % |
| ACV no fatal | 67 | 1,3 % | 0,39 % | 61 | 1,2 % | 0,37 % | 1,06 | (0,75-1,50) | 0,74 | 1 000 | 0,1 % |
| ICC fatal o no fatal | 152 | 3,0 % | 0,90 % | 124 | 2,4 % | 0,75 % | 1,18 | (0,93-1,49) | 0,17 | 167 | 0,6 % |
| Causas de Muerte | |||||||||||
| Cualquiera | 257 | 5,0 % | 1,41 % | 203 | 4,0 % | 1,14 % | 1,22 | (1,01-1,46) | 0,04 | 100 | 1,0 % |
| Enfermedad CV no esperada o presumible | 86 | 1,7 % | 67 | 1,3 % | |||||||
| IAM fatal | 19 | 0,4 % | 13 | 0,3 % | |||||||
| ICC fatal | 23 | 0,4 % | 16 | 0,3 % | |||||||
| Procedimiento fatal por enfermedad CV | 10 | 0,2 % | 3 | 0,1 % | |||||||
| Procedimiento fatal por enfermedad no CV | 1 | <0,1% | 3 | 0,1 % | |||||||
| Arritmia fatal | 4 | 0,1 % | 10 | 0,2 % | |||||||
| ACV fatal | 9 | 0,2 % | 11 | 0,2 % | |||||||
| Otra enfermedad CV | 8 | 0,2 % | 10 | 0,2 % | |||||||
| Cáncer | 65 | 1,3 % | 63 | 1,2 % | |||||||
| Enfermedad no CV ni carcer | 50 | 1,0 % | 35 | 0,7 % | |||||||
| Indeterminada | 1 | 0,1 % | 11 | 0,2 % | |||||||
| El hallazgo de una exceso de mortalidad por cualquier causa en el grupo de tratamiento intensivo obligó a suspender esta estrategia terapéutica tras una media de 3,5 años de seguimiento. | |||||||||||
| Discusión | |||||||||||
| Después de una media de seguimiento de 3,5 años, y tras alcanzar una media de HbA1c de 6,4% en el grupo de terapia intensiva y 7,5% en el grupo de tratamiento estándar, no hubo diferencias significativas en el resultado combinado de muerte cardiovascular, IAM y ACV. En el grupo intensivo la mortalidad de causa cardiovascular fue mayor (p=0.02), con una menor incidencia de infarto de miocardio (p=0.004) y sin diferencias en cuanto al riesgo de ACV. La mortalidad por cualquier causa fue significativamente mayor en el grupo de tratamiento intensivo (HR 1.22 p=0.04). | |||||||||||
| Los análisis preliminares aplicados hasta el momento, no han conseguido encontrar una explicación clara a este exceso de mortalidad. Entre los posibles responsables estarían, los diferentes niveles de HbA1c alcanzados en los dos grupos, la magnitud de la reducción de los niveles de HbA1c, la velocidad con la que se reducen dichos niveles, los cambios en los regímenes terapéuticos utilizados, la incidencia de hipoglucemias, los posibles efectos adversos debidos a interacciones no detectadas de los diferentes tipos de drogas utilizadas a altas dosis… En definitiva, este estudio identifica el perjuicio previamente desconocido de la terapia intensiva para control de la glucemia, en pacientes de alto riesgo con diabetes mellitus y elevados niveles de HbA1c. Este efecto adverso podría ser debido tanto, al abordaje terapéutico utilizado para alcanzar los niveles de HbA1 cercanos a la normalidad, o bien a los propios niveles alcanzados. | |||||||||||
| Por otra parte los análisis sugieren también la posibilidad de que ciertos subgrupos podrían beneficiarse de la estrategia intensiva. Los pacientes sin enfermedad cardiovascular y con una HbA1c< 8% previa a la randomización presentan menor incidencia de eventos cardiovasculares fatales y no fatales. En todo caso se precisan nuevos estudios prospectivos para aclarar todos estos hallazgos. | |||||||||||
| Dr. Oscar Prada Delgado Ultima revisión: 11/12/2008 | |||||||||||
| Dr. Jose Manuel Vázquez Rodríguez. | |||||||||||
| Enlace PUBMED | |||||||||||