El ensayo clínico aleatorizado PALLAS (Permanent Atrial Fibrillation Outcome Study Using Dronedarone On Top Of Standard Therapy Trial), iniciado en julio de 2010, pretendía evaluar, a la luz de los resultados del estudio ATHENA , si la dronedarona reduciría los eventos cardiovasculares mayores también en pacientes de alto riesgo vascular con fibrilación auricular (FA) permanente. Doce meses después, tras haberse incluído 3236 pacientes, el ensayo hubo de interrumpirse por motivos de seguridad al detectarse un aumento de eventos adversos en el grupo que recibía dronedarona (en concreto, se asoció con aumento de muerte global, muerte cardíaca, muerte arrítmica y hospitalización por motivo cardio-vascular, con efectos similares en todos los subgrupos preespecificados). Estos hallazgos se han trasladado a las guías de práctica clínica, que actualmente desaconsejan la utilización de dronedarona en FA permanente.
En su momento, los autores plantearon la hipótesis de que, al menos en parte, el aumento de mortalidad en el grupo que recibió dronedarona estuviera en relación con una posible interacción entre dronedarona y digoxina, ya que se sabe que la administración conjunta de ambos fármacos aumenta los niveles plasmáticos de la segunda; varios estudios observacionales han puesto en relación el empleo de digoxina con un aumento de mortalidad y un subanálisis del ensayo clínico aleatorizado DIG (que, en conjunto, no encontró diferencias en mortalidad entre digoxina y placebo) mostró que digoxinemias por encima de 1.2 ng/ml sí parecen asociarse con un aumento de la mortalidad. Recientemente, los autores del PALLAS han publicado un subestudio del mismo en el que analizan la posible presencia de esta interacción.
En el estudio PALLAS, 1619 pacientes se aleatorizaron a dronedarona (33.6% recibían digoxina basalmente) y 1617 a placebo (32.5% recibiendo digoxina); el uso de digoxina fue más frecuente en mujeres y pacientes con insuficiencia cardíaca tratados con diuréticos, pero no hubo diferencias significativas en las características basales entre los pacientes que tomaban digoxina en ambos grupos. Durante el estudio, la digoxinemia fue mayor en los pacientes asignados al grupo de dronedarona (mediana: 1.1 vs 0.7 ng/mL; p<0.001), de tal manera que al menos el 25% de los pacientes que recibieron simultáneamente ambos fármacos tuvieron una digoxinemia ≥1.2 ng/mL (el nivel identificado como peligroso en el citado subestudio del DIG). La tasa anual de muerte de origen cardiovascular según el tratamiento recibido fue:
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DRONEDARONA |
P |
||
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No |
Si |
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DIGOXINA |
No |
2.2% |
1.7% |
0.46 |
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Si |
1.2% |
8.6% |
0.009 |
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Dentro de los pacientes que recibían basalmente digoxina, prácticamente todo el exceso en mortalidad cardiovascular observado en los asignados a tratamiento con dronedarona se debió a un aumento de la muerte de causa arrítmica y se tradujo en un aumento paralelo de la mortalidad global; la interacción entre ambos fármacos fue estadísticamente significativa (P= 0.002) y se mantenía tras ajustar por diferencias en las características basales de los pacientes. Por el contrario, no se observó ninguna interacción entre ambos fármacos con respecto a insuficiencia cardíaca.
Los autores concluyen que, en el estudio PALLAS, el uso concomitante de digoxina tuvo un efecto importante en la aparición de efectos adversos arrítmicos asociados a la administración de dronedarona: en aquellos que no recibían digoxina, la dronedarona no tuvo efecto en la mortalidad cardiovascular, mientras que ésta aumentó significativamente en aquellos que recibieron ambas medicaciones.
Este resultado debe verse, de momento, como un mero generador de hipótesis, dado que el empleo de digoxina en este estudio no fue aleatorizado y este fármaco podría ser simplemente un marcador de pacientes “más enfermos”; sin embargo, el hecho de que la interacción observada se limite a mortalidad de causa arrítmica y la conocida relación entre toxicidad digitálica y arritmias sugieren que la interacción está directamente relacionada con la digoxina. Además, estos datos son consistentes con varios estudios que sugieren un potencial efecto deletéreo de la digoxina, probablemente no tanto en relación con la propia molécula (cuando está en niveles séricos adecuados) como con su estrecho margen terapéutico (de hecho, ya hemos señalado que en el estudio DIG, donde sus niveles estuvieron muy controlados, no se asoció con aumento de mortalidad).
Por último, conviene recordar que, en todo caso, esta interacción no explicaría el riesgo aumentado de insuficiencia cardíaca con dronedarona observado en el PALLAS.
Referencia: Hohnloser SH, Halperin JL, Camm AJ, Gao P, Radzik D, Connolly SJ; on behalf of the PALLAS investigators. Interaction between digoxin and dronedarone in the PALLAS trial. Circ Arrhythm Electrophysiol 2014;7:1019-1025. [Pub Med] [Texto completo]
Autor:
Ignacio Mosquera.