Las estatinas incrementan el riesgo de padecer diabetes. ¿Debemos cambiar algo en nuestras decisiones?

Inicialmente fueron ensayos ramdomizados que levantaron alguna sospecha de causalidad, posteriormente, asociaciones observacionales entre el incremento en el consumo de estatinas y una mayor incidencia de diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y finalmente, meta-análisis de ensayos randomizados que mostraron esta asociación, especialmente cuando dichos meta-análisis compararon terapias hipolipemiantes intensivas frente a dosis moderadas. Sin embargo, a pesar de estas sospechas, hasta la actualidad no ha podido demostrarse si este efecto se relacionaba o no con la diana terapéutica de las estatinas.    

El pasado mes de Septiembre fue publicado en The Lancet los resultados de un ambicioso, complejo y más que interesante meta-análisis destinado a investigar si las estatinas incrementan o no el riesgo de DM2; asimismo, se aportó una novedosa aproximación genética con la intención de valorar cómo y cuánto contribuían de forma directa las estatinas en este riesgo.

Empleando resultados de 20 ensayos clínicos y datos genéticos de más de 220.000 individuos, los autores confirmaron las sospechas iniciales de otros estudios, las estatinas incrementan la incidencia de DM2 un 12% (odds ratio -OR- 1.12, 95% CI 1.06-1.18) en comparación con sus respectivos controles. Analizando variantes genéticas comunes previamente descritas en el gen que codifica la HMG-CoA reductasa (la enzima inhibida por las estatinas para reducir los niveles de colesterol LDL) dichos investigadores aportan evidencia que sugiere que la reducción de la actividad de la HMGCoA incrementa ligeramente el riesgo de DM2 (alelo rs17238484-G, OR por alelo 1.02, 95% CI 1.00-1.05; alelo rs12916, OR 1.06, 1.03-1.09) consolidando la sospecha de que el incremento del riesgo de DM2 es, al menos, parcialmente debido al efecto directo de las estatinas sobre su diana. Estos resultados son muy relevantes pues sugieren que cualquier intento de crear estatinas más específicas no reduciría el posible efecto diabetogénico de las mismas.

Los investigadores también aportan un nuevo mecanismo de este posible efecto diabetogénico pues los alelos asociados con un LDL sérico más bajo y un riesgo mayor de DM2 fueron también aquellos asociados a un mayor IMC (0.11 kg/m2 mayor con el alelo rs17238484-G, 95% CI 0.07.0.14; p=1.77 × 10-⁷) y a un sutil incremento del peso causados por las estatinas (0.30 kg más, 0.18-0.43; p=3.15 × 10-⁶).

En definitiva, los autores de este estudio aportan, empleando una compleja aproximación genética (la randomización mendeliana) una nueva visión sobre el debate de los efectos adversos de las estatinas. La conclusión es doble, el mecanismo por el cual las estatinas incrementan el riesgo de DM2 probablemente sea el mismo a través del cual reducen el colesterol LDL y, por otra parte, el ligero incremento de peso, robusto estadísticamente, provocaría un incremento de la resistencia a la insulina y por ende, una mayor incidencia de DM2. De todas formas, los propios autores confiesan una variedad de limitaciones del estudio que no debemos dejar de leer.

Como comentario práctico, particularmente opino que los efectos de las variantes genéticas son de menor magnitud que los efectos de las estatinas y que sus beneficios cardiovasculares superan con creces el riesgo de DM2, especialmente en prevención secundaria. No obstante, muchos pacientes idóneos para el tratamiento con estatinas también se beneficiarían de cambios de estilo de vida. Así, los modestos aumentos en el peso y en el riesgo de DM2 observados con las estatinas podrían neutralizarse fácilmente con un incremento en la actividad física y con una alimentación más saludable. Finalmente, debemos entender que actualmente es imposible identificar qué composición genética individual es la que ofrece una mayor respuesta terapéutica con una menor tasa de efectos secundarios. Quizá en el futuro, sí sea preciso emplear análisis genético para decidir a qué paciente debe o no administrarse estatinas.

Referencia: Swerdlow DI, Preiss D, Kuchenbaecker KB et al. HMG-coenzyme A reductase inhibition, type 2 diabetes, and bodyweight: evidence from genetic analysis and randomised trials. Published online September 24, 2014 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(14)61183-1 1 [Pub Med] [Texto completo]

Autor:
Dr. José Ángel Rodríguez Fernández. Servicio de Cardiología. Hospital Universitario A Coruña