Inhibición dual (angiotensina y neprilisina) mejor que enalapril en insuficiencia cardiaca. PARADIGM-HF

Los inhibidores del sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA) han sido la base del tratamiento de la IC en las últimas décadas. La inhibición del SRAA reduce la vasoconstricción, hipertrofia de miocitos y fibrosis miocárdica y esto se acompaña de mejoría clínica de la supervivencia y clase funcional. Entre los inhibidores SRAA, los inhibidores del enzima conversora de angiotensina (IECAs) han venido siendo de primera elección y los antagonistas receptor de Angiotensina 2 (ARA2), para pacientes con intolerancia a IECAs (principalmente tos).

Los péptidos natriuréticos (PN), son secretados por el corazón, vasos, riñón o sistema nervioso central en respuesta al aumento de tensión parietal del corazón, entre otros estímulos. Además de su efecto natriurético tienen otros efectos beneficiosos para el corazón como vasodilatación, inhibición del RSAA, reducción del tono simpático, antiproliferativos  y antihipertróficos. Parecía lógico que el beneficio del bloqueo SRAA en IC podría ser mayor aumentando los PN.

El LCZ696 es una combinación fija de valsartan (un ARA2) y sacubitril (AHU-377), un inhibidor de la neprilisina (endopeptidasa neutra que degrada varios péptidos endógenos vasoactivos, entre ellos los PN). El estudio PARADIGM-HF exploró si la administración a largo plazo de LCZ696 en pacientes con IC crónica y FE deprimida era mejor que el IECA enalapril en cuanto mortalidad y morbilidad.  

El PARADIGM-HF en un ensayo clínico multicéntrico e internacional, aleatorizó doble-ciego a 8.442 con IC,  FEVI deprimida (≤ 40% y posteriormente FEVI ≤35%) y NYHA II, III o IV a enalapril 10 mg/12h vs LCZ696 200 mg/12h, además de la terapia estándar. El objetivo primario fue el combinado de muerte cardiovascular (CV) u hospitalización por IC. Pero el ensayo clínico estaba diseñado para detectar una diferencia entre las tasas de muerte por causa CV.   

El estudio fue detenido prematuramente, tras un seguimiento medio de 27 meses tras observarse un beneficio manifiesto en el grupo del LCZ696. El objetivo primario había ocurrido en 914 pacientes (21,8%) en el grupo LCZ696 vs 1.117 pacientes (26,5%) en el grupo de enalapril (HR en el grupo LCZ696 0,8; IC 95% 0,73-0,87, p<0,001). La mortalidad total se redujo en el grupo LCZ696 vs enalapril (17% vs 19,8%; HR 0,84 IC95% 0,76-0,93; p<0,001). El LCZ696 vs enalapril también redujo el riesgo de hospitalización por IC en un 21% (p<0,001) y la limitación física en relación con IC según el cuestionario KCCQ.

Con respecto a la seguridad, en el grupo de LCZ696 vs enalapril hubo:
1) Mayor proporción de pacientes con hipotensión sintomática (14% vs 9,2% p<0,001) pero sin aumento de discontinuación por eventos relacionados con hipotensión
2) Menor proporción de insuficiencia renal (Cr sérica ≥ 2,5 mg/dl, 3,3% vs 4,5% p=0,007), hiperpotasemia > 6 mmol/l (4,3% vs 5,6% p<0,007) y tos (11,3 vs 14,2 p<0,001).  
3) La incidencia de angioedema fue muy baja (19 pacientes en LCZ696 vs 10 pacientes en enalapril p=0,13) y sin diferencia estadísticamente significativa entre ambos grupos . No hubo casos de angioedema que comprometiese la vía aérea o que requiriese protección mecánica de la vía aérea.

Entre aspectos de interés están que la dosis media de enalapril fue elevada (18,9 mg/día), igual o superior a la de los ensayos clínicos que habían demostrado la superioridad del enalapril en IC leve-moderada o severa. La superioridad del LCZ696 frente al enalapril no se acompañó de efectos adversos relevantes. En estudios previos la inhibición de la ECA y neprilisina se asoció con angioedema grave. Este fue un efecto adverso importante con el omapatrilato, que se asoció con la inhibición de 3 enzimas responsables de la degradación de bradikinina). Sin embargo en el caso del LCZ696 (que no inhibe la ECA ni la aminopeptidasa P) no supuso un efecto adverso relevante.

En resumen el LCZ696 fue superior al enalapril en reducir el riesgo de muerte y hospitalización por IC. La magnitud el beneficio soporta un “cambio de paradigma” en el manejo de la IC crónica con FEVI deprimida en el sentido de que la inhibición combinada del receptor de angiotensina y la neprilisina es superior a la inhibición aislada del sistema renina angiotensina.

Referencía:

McMurray JJV, Packer M, Desai AS. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med, published on line August 30, 2014 [Pub Med] [Texto completo]
Jessup M. Neprilysin inhibition, a novel therapy for heart failure. New Engl J Med, published on line August 30, 2014 [Pub Med] [Texto completo]

Autor:
Marisa Crespo