Se ha presentado recientemente en el congreso de la AHA 2013 y publicado simultáneamente el ensayo clínico ENGAGE AF-TIMI 481, destinado a evaluar la eficacia y seguridad del Edoxaban frente a Warfarina en la Fibrilación Auricular (FA) no valvular. En este ensayo clínico, doble ciego, con doble enmascaramiento se compararon dos dosis de edoxabanadministradas una vez al día, 60 mg/24h y 30 mg/24hen determinados pacientes (aclaramiento de creatinina 30-50 ml/min, peso ≤ 60 kg, empleo de inhibidores potentes de la glicoproteína P como verapamilo, quinidina o dronedarona). Se permitía el ajuste de dosis durante el seguimiento. El INR objetivo en el grupo de pacientes de warfarina era de 2-3. Se randomizaron un total de 21105 pacientes con FA no valvular y un riesgo de ictus valorado según la escala CHADS2 ≥2.
Se definió como objetivo primario de eficacia el evento combinado ictus o embolismo sistémico; como objetivo principal de seguridad se evaluaron los sangrados mayores definidos según los criterios de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia (ISTH). Se definieron varios objetivos secundarios como eventos combinados de: ictus, embolismo sistémico o muerte cardiovascular; Infarto de Miocardio, ictus, embolismo sistémico o mortalidad cardiovascular; ictus, embolismo sistémico o muerte de cualquier causa. Cada régimen de dosis de edoxaban fue testado inicialmente para no inferioridad respecto a warfarina, en un análisis por intención de tratar modificado, incluyendo los pacientes randomizados que recibieron al menos una dosis de la medicación en estudio. Si se cumplían los criterios de no inferioridad se realizaba un análisis de superioridad por intención de tratar.
La mediana de seguimiento fue de 2,8 años, con escasa perdida de datos en el seguimiento (0,5% de 56346 pacientes/año de potencial seguimiento).
La mediana de edad de la población incluida fue de 72 años. Un cuarto de los pacientes presentaban FA paroxística; la media de la escala de riesgo de ictus fue de CHADS2 =2,8 ± 1. El 25% de los pacientes recibió dosis reducida en el momento de la randomizacion. El control terapéutico en el grupo de Warfarina fue bastante bueno, con 83% del tiempo de tratamiento con INR entre 1,8 y 3,2, y una mediana de tiempo del 68,4% en rango terapeutico. Interrumpieron el tratamiento significativamente más pacientes en el grupo de Warfarina que los pacientes que recibieron una u otra dosis de Edoxaban (p<0,001).
Respecto a la variable principal de eficacia, ambas dosis resultaron no inferiores a Warfarina en la prevención de ictus o embolismo sistémico en el análisis por intención de tratar modificado: HR 0,79, IC 97,5% 0,63-0,99, p<0,001 para dosis 60 mg frente a Warfarina, y HR 1,07, IC 97,5% 0,87-1,31, p=0,005. La tasa de eventos fue de 1,5% año en grupo de Warfarina, 1,18% anual con edoxaban 60 mg y 1,61% con dosis baja de edoxaban (30 mg/24h).
En el análisis preespecificado de superioridad por intención de tratar se observó una tendencia no significativa a reducción de ictus o embolismos sistémicos con la dosis alta de Edoxaban (1,80% anual con warfarina versus 1,57% con 60 mg de edoxaban, HR 0,87; IC 97,5%0,73-1,04). La dosis alta resulto mas eficaz que Warfarinaen la prevencion de ictus o embolismos en aquellos pacientes que no habían recibido previamente tratamiento anticoagulante con antagonistas de la vitamina K. Se observó una reducción significativa con ambas dosis de Edoxaban de los ictus hemorrágicos. Respecto a los ictus isquémicos, no hubo diferencias entre la dosis alta warfarina. No obstante sí hubo un 41% de riesgo relativo mayor de ictus isquémicos con la dosis baja (1,25% vs 1,77%, HR 1,41; IC 95% 1,19-1,67, p<0,001).
Respecto a la seguridad, se observó una reducción significativa en cuanto a los sangrados mayores con ambas dosis de Edoxaban, (3,43% pacientes/año con warfarina versus 2,75% pacientes/año con 60 mg de Edoxaban y 1,61% pacientes/año con 30 mg edoxaban, p<0,001 para ambas dosis frente a warfarina)asi como de los sangrados con riesgo vital, intracraneales, o sangrados clínicamente relevantes. Respecto a los sangrados gastrointestinales, las observaciones fueron dispares respecto a las dos dosis de Edoxaban. La dosis de 60 mg aumentó de manera significativa los sagrados gastrointestinales (1.51% vs 1,23% anual, p =0,03) mientras que los pacientes con tratamiento con 30 mg de edoxaban presentaron significativamente menos sangrados gastrointestinales (0,82% anual) que los pacientes con warfarina. Aquellos pacientes que redujeron la dosis durante el estudio por presentar en el seguimiento alguno de los criterios ya comentados presentaron una reducción de los sangrados superior, sin perdida de la eficacia.
Respecto a la mortalidad, Edoxaban se asoció significativamente a menor mortalidad cardiovascular (2,74% pacientes/año con dosis alta, 2,71% pacientes/año con 30 mg, y 3,17% pacientes/año con warfarina). La dosis baja mostró reducción significativa también de la mortalidad global (3,8% pacientes/año frente a 4,35% pacientes/año con Warfarina, p=0,006), mientras que con la dosis alta se observó una tendencia no significativa (3,99%, p=0,08) a menor mortalidad global.
Comparando ambas dosis de edoxaban, la dosis alta presenta mayor eficacia en la prevención de eventos isquémicos, fundamentalmente los ictus isquémicos, con el coste de mas sangrados, incluidos los intracraneales, los mayores y los clínicamente relevantes. Con este balance entre la eficacia y seguridad de ambas dosis, no se observaron diferencias entre ambas dosis relativas a la mortalidad global y la mortalidad cardiovascular.
En definitiva, a la luz de los resultados de este ensayo clínico, se dispondrá de otra alternativa en la anticoagulación oral en los pacientes con FA no valvular; una alternativa con eficacia no inferior a la warfarina en cuanto a la prevención de ictus y embolismos, si bien la dosis baja es menos eficaz en cuanto a la prevención de ictus isquémicos, y con mejor perfil de seguridad en el seno del ensayo clínico; con un beneficio clínico neto disminuyendo la mortalidad cardiovascular y, con la dosis baja, la mortalidad global, a expensas de reducción fundamentalmente de los sangrados.
Dadas las alternativas terapéuticas disponibles, en mi opinión, se debería individualizar la selección del anticoagulante oral en función de las características clínicas del paciente que se adecuen más a las poblaciones estudiadas en los diferentes ensayos clínicos, atendiendo a factores como la edad, la presencia de insuficiencia renal o el riesgo de ictus. Este fármaco conlleva una serie de ventajas en cuanto a posología como el hecho de que se administre una sola dosis cada 24h y no precisa monitorización, como los fármacos de su mismo mecanismo de acción. No obstante, para establecer comparaciones con los demás fármacos recientemente surgidos para empleo en este contexo clínico, debemos esperar estudios que los comparen directamente.
Referencía:
Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E, et al. Edoxaban vs Warfarin in Patientswith Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2013; DOI:10.156/NEJMoa1310907. [Abstract] [Texto completo]
Autor
Dr Pablo Piñón Esteban. Servicio de Cardiologia. CHUAC.