PCSK9: una nueva vía para el tratamiento de la hipercolesterolemia

 Mutaciones en dicha proteína con fenotipo de hiperfunción se han relacionado con hipercolesterolemia familiar con herencia autosómica dominante. A la inversa, la inhibición farmacológica de esta vía parece ser una vía terapéutica novedosa para la hipercolesterolemia, a la vista de los resultados de un estudio recientemente publicado en la revista The New EnglandJournal of Medicine(1), que valora la seguridad y utilidad del anticuerpo monoclonal  REGN727/SAR236553 (REGN727) dirigido específicamente frente a la PCSK9. Este estudio estuvo compuesto a la vez por 3 ensayos: 1. Los 2 primeros de ellos consistieron en la administración de una dosis única de REGN727, por vía intravenosa o subcutánea, en voluntarios sanos. • En el estudio correspondiente a la vía intravenosa, un grupo inicial de 8 sujetos fueron randomizados según una secuencia 3:1 a recibir placebo o REGN727 a la dosis mínima (0.3 mg/kg), que posteriormente se fue incrementando de forma secuencial a 1, 3, 6 y 12 mg/kg en 4 comparaciones 3:1 con placebo con 8 participantes en cada grupo. • El estudio de la vía subcutánea tuvo un diseño similar, pero con un esquema de aumento secuencial de dosis de 50, 100, 150 y 250 mg. 2. El estudio de dosis dosis múltiple incluyó 3 cohortes de pacientes: 21 pacientes con hipercolesterolemia familiar heterozigota, 30 sujetos con hipercolesterolemia no familiar (ambos a tratamiento con atorvastatina y LDL> 100mg/dl) y 10 sujetos con hipercolesterolemia no familiar a tratamiento con dieta y con un LDL> 130 mg/dl. Fueron aleatorizados a recibir placebo o REGN727 por vía subcutánea a dosis 50, 100 y 150 mg en los días 1, 29 y 43. Por un lado, la administración del anticuerpo a estudio demostró ser segura desde el punto de vista clínico, pues no se relacionó con efectos adversos graves en ninguno de los 3 subestudios mencionados. Cinco pacientes en el ensayo de dosis múltiple a tratamiento con atorvastatina y REGN727 tuvieron elevación de CPK 3 veces por encima del límite superior de la normalidad, aunque no está claro si el anticuerpo o la estatina fueron los responsables. Por otra parte, la administración de una dosis única, subcutánea o intravenosa, produjo una disminución de los niveles de LDL, de hasta el 65% en comparación con placebo, de una magnitud y duración variable en función de la dosis.  En el estudio de dosis múltiple de 50, 100 y 150 mg, el REGN727 redujo los niveles de LDL colesterol hasta un 77.5 mg/dl, 61.3 mg/dl y 53.8 mg/dl (reducción del 39.2%, 53.7% y 61%, respectivamente, p<0.001 para todas las comparaciones). La disminución media alcanzó el 46% unas 2 semanas después de la administración de 150 mg. La respuesta fue similar en todos los pacientes, independientemente de si tenían hipercolesterolemia familiar o no familiar o de si estaban a tratamiento con atorvastatina o dieta solo. La importancia de este estudio radica precisamente en que confirma lautilidad terapéutica de esta nueva vía terapéutica (la inhibición de la PCSK9 mediante el anticuerpo REGN727), pues parece reducir los niveles de colesterol de forma segura. Un aspecto importante que no nos puede pasar inadvertido es que los efectos del REGN727 y la atorvastatina fueron aditivos, no sinérgicos, pues las reducciones medias fueron similares cuando el pacientes recibieron tratamiento con atorvastatina y el anticuerpo y cuando sólo recibieron dicho anticuerpo. Esto no resulta sorprendente, pues en ambos casos se disminuye los niveles de LDL al  aumentar la actividad de los receptores hepáticos de LDL (la atorvastatina al aumentar su producción y el REGN727 al disminuir su degradación). REFERENCIAS 1. Stein EA, Mellis S, Yancopoulos GD, Stahl N, Logan D, Smith WB, et al. Effect of a monoclonal antibody to PCSK9 on LDL cholesterol. The New England journal of medicine. 2012;366(12):1108-18. Epub 2012/03/23.

1. Stein EA, Mellis S, Yancopoulos GD, Stahl N, Logan D, Smith WB, et al. Effect of a monoclonal antibody to PCSK9 on LDL cholesterol. The New England journal of medicine. 2012;366(12):1108-18. Epub 2012/03/23.[PubMed][TextoCompleto]

AUTOR

Dr. Xacobe Flores Ríos.Unidad de Hemodinámica. Servicio de Cardiología.CHU A Coruña