Mejoría de supervivencia en pacientes con IC sistólica post-IAM tratados con eplerenona: ¿Es atribuible a su efecto diurético y/o ahorrador de potasio, o independiente? Subestudio EPHESUS.

 y las hospitalizaciones por IC. El objetivo del presente subestudio² fue determinar si esta mejoría se puede atribuir al efecto diurético y/o ahorrador de potasio (K) del fármaco o era independiente de dichos efectos.  
De los 6.632 pacientes del EPHESUS se incluyeron en el análisis 6.080 (Placebo n = 3025; Eplerenona n = 3055). Se excluyeron los fallecidos antes de la 5ª semana (107 pacientes en el grupo eplerenona y 154 en el grupo placebo) y aquellos de los que no se disponían de datos clínicos/analíticos necesarios para evaluar los efectos diuréticos del fármaco.
El efecto diurético se definió como: a) Reducción de peso de 0,05 kg en un mes. b) Reducción del 1,4% del volumen plasmático estimado indirectamente a través de la fórmula Strauss. Asimismo, se evaluó el incremento de proteinemia sérica 4 g/l como dato indirecto del efecto diurético. El efecto sobre el nivel de K se definió como el incremento en el K sérico mayor a la mediana de cambio en el grupo placebo (0,11mmol/l).
Al cabo de un mes se observó una reducción significativa del peso corporal (p = 0,0001), un aumento en la concentración de proteínas plasmáticas (p = 0,0001), y una disminución del volumen plasmático estimado (p 0,0001) en ambos grupos. El porcentaje de cambio fue significativamente superior en el grupo de eplerenona, fundamentalmente en el primer mes de tratamiento (Fig A,B,C). Respecto a los niveles de K, se observó un aumento significativo de la concentración sérica de K después de 1 mes (p = 0,0001) en ambos grupos; siendo de mayor magnitud en el grupo de eplerenona y más pronunciado después del tercer mes (Fig.D). De forma paralela en el grupo placebo fueron necesarios con más frecuencia el uso de suplementos de K en comparación con el grupo de eplerenona (9% vs. 4%; p = 0,0006).
Este efecto diurético inicial se asoció con una mejoría significativa de los resultados cardiovasculares y, ocurrió independientemente de un efecto ahorrador de K, que también se asoció con efecto pronóstico favorable. En este sentido los autores señalan que, por vez primera, se observa una influencia pronóstica positiva para el efecto diurético «inicial y a corto plazo» de un fármaco en pacientes con IC y disfunción sistólica post-IAM.
Sin embargo, en el análisis multivariado se observó que, aunque la eplerenona se asocia a resultados significativamente mejores respecto a morbi-mortalidad en este grupo de pacientes (reducción de muerte y hospitalización por causa cardiovascular), el efecto de este antagonista del receptor mineralocorticoide sobre los eventos cardiovasculares resultó independiente de su efecto diurético y ahorrador de potasio.
Los autores concluyen que el beneficio de la eplerenona en los pacientes post-IAM con IC y disfunción ventricular sistólica no puede sólo atribuirse a su efecto diurético y ahorrador de K y, por tanto, este hallazgo refuerza la hipótesis de que los efectos pleiotrópicos de la eplerenona (efecto sobre el remodelado vascular o miocárdico, función endotelial o inmune, síntesis del colágeno, etc.) podrían ser los responsables de esta protección adicional cardiovascular.
En la editorial³ que acompaña a la publicación del JACC «The Month After: A Novel Tale on Eplerenone, But With a Different Ending» se realiza una reflexión sobre los mecanismos que podrían explicar los efectos beneficiosos de la eplerenona en diversos contextos de IC. Por una parte, el hecho de que la reducción de mortalidad en el primer mes en los pacientes del estudio EPHESUS sea a expensas de una reducción en la muerte súbita cardiaca sugiere que el efecto protector de la eplerenona se debe principalmente a sus acciones en el remodelado eléctrico temprano. Por otro lado, la eficacia demostrada por la eplerenona (reducción del riesgo de mortalidad global, cardiovascular y hopitalizaciones) en pacientes con IC crónica, FEVI ≤ 35% y síntomas leves (estudio EMPHASIS-HF)⁴ sin observarse una reducción significativa en el riesgo de muerte súbita, sugiere que el efecto «antiarrítmico» de la eplerenona observado durante la fase subaguda del infarto podría perderse en la IC crónica.
La realización de nuevos estudios en el los que se eliminen las limitaciones de éste (estudio retrospectivo; estimación del efecto diurético con medidas indirectas; necesidad de evaluación del efecto «sub-diurético» de la eplerenona a dosis de 25 y 50 mg y estudio de otros factores que pudiesen influir en la reducción de volumen plasmático –cambios en los hábitos alimenticios, mejora de la hemodinámica, acción de los IECA, ARA II, y BB- o en el control de los niveles de potasio –IECA, ARA II, suplementos de K-) podrían ayudar a comprender los mecanismos fisiopatológicos por los que los antagonistas de los receptores de la aldosterona mejoran el pronóstico de pacientes con IC en diversos contextos clínicos.

1. Pitt B, Bittman R, Neaton J, Gatlin M, Hurley S, Kleiman J, Martinez F, Zannad F, Roniker B, Remme W. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med 2003;348:1309-1321. [Pub Med][Texto completo]
2. Rossignol P, Ménard J, Fay R, Gustafsson F, Pitt B, Zannad F. Eplerenone Survival Benefits in Heart Failure Patients Post-Myocardial Infarction Are Independent From its Diuretic and Potassium-Sparing Effects Insights From an EPHESUS (Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study) Substudy. J Am Coll Cardiol 2011;58:1958-66. [Pub Med][Texto completo]
3. Michele Emdin, Luigi Emilio Pastormerlo, Claudio Passino. The Month After: A Novel Tale on Eplerenone, But With a Different Ending. J Am Coll Cardiol 2011;58:1967-1969. [Pub Med][Texto completo]
4. Zannad F, McMurray JJ, Krum H, van Veldhuisen DJ, Swedberg K, Shi H, Vincent J, Pocock SJ, Pitt B; EMPHASIS-HF Study Group. Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms N Engl J Med. 2011;364:11-21 [Pub Med][Texto completo]
Autoras: Raquel Marzoa y Marisa Crespo

Raquel Marzoa y Marisa Crespo. Mejoría de supervivencia en pacientes con IC sistólica post-IAM tratados con eplerenona: ¿Es atribuible a su efecto diurético y/o ahorrador de potasio, o independiente? Subestudio EPHESUS.