La FDA está evaluando los datos de 2 ensayos clínicos (ROADMAP y ORIENT) en pacientes con diabetes tipo 2 donde olmesartán ha mostrado un inesperado aumento de la mortalidad cardiovascular (IAM, ictus y muerte súbita) sobre placebo. La evaluación está en marcha y, por el momento, la FDA considera que, para el olmesartán, el aumento de riesgo cardiovascular no esta demostrado y sus beneficios compensan sus posibles riesgos.
El «Randomized Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention Study» (ROADMAP) es un ensayo multicéntrtico (Europa), doble ciego, en 4447 pacientes con diabetes tipo 2 y al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional y sin evidencia de nefropatía, que fueron aleatorizados a recibir 40 mg de olmesartan o placebo, con el objetivo de valorar si el olmesartan puede retrasar el comienzo de la aparición de micoralbuminuria. La mayoría de pacientes tenían entre 3-5 factores de riesgo cardiovascularr, el 80% estaban tomando otros antihipertensivos pero no estaba permitido recibir ni otro ARA-II ni IECAs. La duración media de exposición al olmesartan fue de 39 meses.
El «Olmesartan Reducing Incidence of End Stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial» (ORIENT) es un ensayo multicéntrtico (Japón y Hong Kong), doble ciego con 556 pacientes con diabetes tipo 2 y nefropatía establecida que fueron aleatorizados a recibir 10-40 mg de olmesartan o placebo. Se permitió la toma adicional de antihipertensivos incluyendo IECAs pero excluyendo otros ARA-II. La variable principal fue compuesta de tiempo hasta el primer acontecimiento + doblar el valor de creatinina plasmática + enfermedad renal terminal + mortalidad por todas las causas
En ambos ensayos apareció una mayor mortalidad cardiovascular en los pacientes del brazo de olmesartán. Los datos están resumidos en las tablas 1 y 2
Tabla1. Resumen de resultados del ensayo ROADMAP
| Outcome |
Olmesartan (n=2,232) | Placebo (n=2,215) |
| Total cardiovascular deaths |
15 | 3 |
| ºSudden cardiac death | 7 | 1 |
| Fatal myocardial infarction | 5 | 0 |
| Death during or post PTCA or CABG | 1 | 0 |
| Fatal Stroke | 2 | 2 |
| All deaths | 26 | 15 |
| Non-fatal Stroke | 14 | 8 |
| Non-fatal MI | 17 | 26 |
Tabla2. Resumen de resultados del ensayo ORIENT
| Outcome | Olmesartan (n=282) | Placebo (n=284) |
| Total cardiovascular deaths | 10 | 3 |
| Sudden cardiac death | 5 | 2 |
| Fatal myocardial infarction | 1 | 1 |
| Cardiovascular death of unknown cause | 1 | 0 |
| Fatal Stroke | 3 | 0 |
| All deaths | 19 | 20 |
| Non-fatal Stroke | 8 | 11 |
| Non-fatal MI | 3 | 7 |
Comentario: Son las primeras evidencias que sugieren un aumento de riesgo cardiovascular para un ARA-II y son muchos los ensayos y otros estudios que sugieren los contrario. Aunque esto es matizable: hay varios ensayos que demuestran que los ARA-II tienen un efecto «primera dosis» más marcado y que la incidencia de hipotensión es mayor que para los IECA (por ejemplo el ONTARGET); también hay ensayos que sugieren que añadidos a IECAs y a otros antihipertensivos pueden ser mal tolerados por ese mecanismo y hay que recordar que en el ROADMAP y ORIENT, los pacientes estaban, en su mayoría, recibiendo tratamientos antihipertensivos previos. Por tanto, aunque la primera impresión es considerar que la plausibilidad de estos resultados es escasa, hay que recordar que el ensayo clínico aleatorizado y enmascarado es una herramienta epidemiológica de enorme fiabilidad y la posibilidad de un efecto real no debe ser descartada con ligereza. Por ello, nos parece loable la actitud de la FDA de generar una alerta sobre el tema, analizar en profundidad los datos de estos ensayos y buscar una hipótesis que permita explicarlos. Para eso están las agencias de evaluación de medicamentos.
Agencia: FDA
Fecha: Junio 2010
Elaboración: Carlos Rodríguez Moreno
Carlos Rodríguez Moreno. Olmesartan y revisión de su seguridad cardiovascular