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Stalevo® (levodopa-carbidopa-entacapona) y posible aumento de riesgo cardiovascular
Esta alerta está originada por los resultados de un metanálisis realizado por la misma FDA, como respuesta a la aparición de datos inquietantes en el ensayo STRIDE-PD (Stalevo Reduction In Dyskinesia Evaluation – Parkinson’s Disease).
La levodopa puede originar IAM, hipertensión, palpitaciones y otras irregularidades cardiacas pero los ensayos clínicos con Stalevo® no habían detectado un aumento de riesgo cardiovascular añadido (cosa que no debería sorprender pues estos ensayos tenían una duración no mayor de 6 meses y presentan un número escaso de acontecimientos cardiovasculares).
Por ello resultaron alarmantes los resultados del ensayo STRIDE-PD que encontró un aumento de IAM en el grupo de Stalevo® comparado con el grupo levodopa/carbidopa. En este ensayo 373 pacientes recibieron Stalevo® y 372 Sinemet® durante 2,7 años y aparecieron 7 IAM y una muerte cardiovascular en el primer grupo por ningún acontecimiento en el segundo grupo lo que motivó que la FDA diseñara un metanálisis de 15 ensayos clínicos con un total de 4800 pacientes comparando ambas especialidades farmacéuticas y con una variable principal compuesta de IAM, ictus y muerte cardiovascular. El metaanálisis encontró 27 acontecimientos en el grupo de Stalevo® y 10 en el grupo de Sinemet® lo que significa un riesgo relativo de 2.46 (IC 95%: 1.19-5.09). Cuando se excluía del análisis el ensayo STRIDE-PD el riesgo relativo era de 1.67 (IC 95%: 0.77-3.61), es decir, estadísticamente no significativo.
Según la FDA es difícil extraer una conclusión de estos datos debido a los siguientes hechos
• Los ensayos analizados no fueron diseñados específicamente para detectar seguridad cardiovascular de Stalevo®
• La mayoría de pacientes tenían factores de riesgo cardiovascular preexistentes
• 11 de los ensayos tenían una duración menor de 6 meses, posiblemente insuficiente para valorar el riesgo cardiovascular (7 de los 8 acontecimientos en el ensayo STRIDE-PD ocurrieron después de los 6 meses)
• La diferencia encontrada en el metanálisis reposa fundamentalmente en los datos de un ensayo, el STRIDE-PD
• La descripción de acontecimientos adversos fue pobre y la validación de acontecimientos cardiovasculares difícil en los ensayos cortos
• El metaanálisis asumió que la covarianza de los 15 ensayos fue equilibrada por la aleatorización
• No se sabe la razón de las interrupciones o retirada de pacientes de los ensayos y si estas estaban relacionadas con acontecimientos cardiovasculares
• No se accedió a datos detallados de los pacientes para poder analizar la posible relación entre los acontecimientos cardiovasculares y la toma de Stalevo®
Comentario: Compartimos la opinión de la FDA de que éste metaanálisis es incapaz de proporcionarnos la prueba de que Stalevo® aumente el riesgo cardiovascular más que Sinemet®. Pero se pueden extraer otras conclusiones: 1) una vez más se demuestra que la sacralización que algunas escuelas hacen del metanálisis, como nivel máximo de prueba científica, no se corresponde con su valor real porque desconocemos, y por tanto no se incluyen, todos los datos de ensayos no publicados (y sabemos el enorme sesgo de publicación que existe); o bien porque los ensayos con que se construye son de tan pobre calidad que invalidan el meta análisis. Un ensayo clínico bien realizado y de tamaño y duración adecuados es una prueba de mayor calidad que un metaanálisis (¿o deberíamos decir «pool» de ensayos?). 2) Ese ensayo bien podría ser el STRIDE-PD que parece mejor que la mayoría de sus predecesores y, por tanto, merece la pena plantearse la hipótesis que sugiere. 3) Una vez más, queda en evidencia que los datos necesarios para comercializar un medicamento no son suficientes para valorar aspectos importantes como su seguridad y su relación beneficio/riesgo a medio y largo plazo que, en el caso de la entacapona, por el momento es desconocida.
Agencia: FDA
Fecha: agosto 2010
Elaboración: Carlos Rodríguez Moreno