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{access !public}
{/access}{access public} {/access} |
| JUPITER. N Eng J Med 2008; 359:2195-207 | |||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Importancia |
Es el primer estudio que evalúa el beneficio del uso de Estatinas en prevención primaria de eventos cardiovasculares en personas aparentemente sanas, con niveles normales de colesterol LDL pero con niveles elevados de Proteína C Reactiva de alta sensibilidad (PCR-as).
|
||||||||||
| Introducción |
Actualmente se recomienda el tratamiento con Estatinas en la prevención de eventos cardiovasculares en pacientes con enfermedad cardiovascular establecida, DM o hiperlipemia franca, pero no en pacientes sanos que no cumplen alguna de estas condiciones. Sin embargo, la mitad de los IAM e Ictus continúan produciéndose en pacientes aparentemente sanos con niveles de colesterol LDL normales.
Estudios previos han observado que los niveles elevados de Proteína C Reactiva (un biomarcador de inflamación), son predictores independientes de eventos cardiovasculares. Desde hace años conocemos también que las Estatinas, además de disminuir los niveles de colesterol, disminuyen los de PCR-as, y que este segundo efecto se correlaciona con la magnitud del beneficio otorgado al uso de estos fármacos. |
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| Propósito |
Evaluar si el tratamiento con Rosuvastatina 20 mg al día, comparado con placebo, reduce la tasa de primeros eventos cardiovasculares mayores en pacientes sanos con niveles normales de colesterol LDL, pero con niveles elevados de Proteína C reactiva.
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| Tipo |
Ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico (1315 centros en 26 países),
|
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| Población |
Se incluyeron un total de 17802 hombres de 50 años de edad o mayores y mujeres de 60 años de edad o mayores sin historia de enfermedad cardiovascular, que en una primera visita presentaron un colesterol LDL <130 mg/dl, una PCR-as de 2,0 mg/l o mayor, y unos triglicéridos <500 mg/dl. Antes de la inclusión en el estudio los potenciales participantes pasaron por una fase de prueba de 4 semanas en la que se administró únicamente placebo y se probó la adherencia al tratamiento. Sólo los participantes con una buena adherencia durante esta fase (definida como la toma de más del 80% de las pastillas del estudio) fueron incluidos.
|
||||||||||
| Exclusiones |
Tratamiento previo hipolipemiante. Terapia hormonal sustitutiva concomitante. Evidencia de disfunción hepática (nivel de GPT 2 o más veces superior al límite de la normalidad). Nivel de CPK más de 3 veces superior al límite de la normalidad. Nivel de Creatinina mayor a 2.0 mg/dl. Diabetes mellitus. Hipertensión arterial incontrolada (Presión arterial sistólica >190 mmHg o diastólica >100 mmHg). Cáncer en los 5 años previos al reclutamiento (excepto carcinoma basocelular y epidermoide de la piel). Hipotiroidismo incontrolado (nivel de TSH más de 1.5 veces superior al límite de la normalidad). Historia reciente de abuso de alcohol o drogas, u otra situación que pudiera comprometer la seguridad o cumplimiento del estudio. Por estar directamente relacionado con la hipótesis del estudio, se excluyeron los pacientes con estados inflamatorios como la artritis severa, el lupus o la enfermedad inflamatoria intestinal crónica, y los que se encontraban bajo tratamiento inmunosupresor crónico (ciclosporina, tacrolimus, azatioprina, glucocorticoides orales de larga duración).
|
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| Tratamiento en estudio |
Grupo 1) Rosuvastatina: 20 mg al día. Grupo 2) Placebo
|
||||||||||
| Objetivo primario |
Aparición de un primer evento cardiovascular mayor (infarto de miocardio no fatal, ictus no fatal, hospitalización por angina inestable, procedimiento de revascularización arterial o muerte por causas cardiovasculares confirmada).
|
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| Objetivo secundario |
Componentes del objetivo primario considerados de manera individualizada, y muerte por cualquier causa.
|
||||||||||
| Seguimiento |
El seguimiento se realizó mediante visitas programadas a las 13 semanas de la aleatorización, y posteriormente cada 6 meses hasta completar 60 meses. Se realizó también una visita más completa tras la finalización del estudio. Las visitas incluyeron una entrevista, recuento de pastillas y pruebas de laboratorio (determinación de niveles de lípidos, PCR-as, función hepática y renal, glucemia, Hemoglobina glicada).
|
||||||||||
| Análisis |
Análisis primario por «intención de tratar». Se utilizó el modelo de riesgo proporcional de Cox para calcular los «Hazard Ratio» e intervalos de confianza 95% para la comparación de tasas de eventos en los grupos.
El estudio fue diseñado para continuar hasta alcanzar 520 eventos incluidos en el objetivo primario, pero fue detenido precozmente por el consejo de seguridad tras la primera evaluación de eficacia programada, pues los datos obtenidos hasta ese momento indicaban de forma precisa un claro beneficio del tratamiento sobre el placebo en cuanto al objetivo primario. Mediana de seguimiento: 1,9 años. Máximo seguimiento: 5,0 años. |
||||||||||
| Financiación |
Financiado por AstraZeneca.
|
||||||||||
| CARACTERÍSTICAS BASALES | ||||
|---|---|---|---|---|
| Grupos |
1) Rosuvastatina
|
2) Placebo
|
||
|
Mediana
|
RIQ
|
Mediana
|
RIQ | |
| n |
8901
|
8901
|
||
| Edad (años) |
66,0
|
60,0-71,0
|
66,0
|
60,0-71,0
|
| Índice de masa corporal (IMC) |
28,3
|
25,3-32,0
|
28,4
|
25,3-32,0
|
| Tensión Arterial Sistólica (mmHg) |
134,0
|
124-145
|
134,0
|
124-145
|
| Tensión Arterial Diastólica (mmHg) |
80,0
|
75-87
|
80,0
|
75-87
|
| Proteína C Reactiva de alta sensibilidad |
4,2
|
2,8-7,0
|
4,3
|
2,8-7,2
|
| Glucosa (mg/dl) |
94,0
|
87-102
|
94,0
|
88-102
|
| Hemoglobina glicada (%) |
5,7
|
5,4-5,9
|
5,7
|
5,5-5,9
|
| Tasa de Filtrado Glomerular (ml/min/1,73 m2) |
73,3
|
64,6-83,7
|
73,6
|
64,6-84,1
|
| Triglicéridos (mg/dl) |
118,0
|
85-169
|
118,0
|
86-169
|
| Colesterol (mg/dl) | ||||
| Total |
186,0
|
168-200
|
185,0
|
169-199
|
| LDL |
108,0
|
94-119
|
108,0
|
94-119
|
| HDL |
49,0
|
40-60
|
49,0
|
40-60
|
| Grupos |
1) Rosuvastatina
|
2) Placebo
|
||
|
n
|
%
|
n
|
%
|
|
| n |
8901
|
8901
|
||
| Sexo femenino |
3426
|
38,5%
|
3375
|
37,9%
|
| Fumador activo |
1400
|
15,7%
|
1420
|
16,0%
|
| Historia familiar (EAC Prematura) & |
997
|
11,2%
|
1048
|
11,8%
|
| Síndrome Metabólico |
3652
|
41,0%
|
3723
|
41,8%
|
| Uso de Aspirina |
1481
|
16,6%
|
1477
|
16,6%
|
| Raza o grupo étnico | ||||
| Blanca |
6358
|
71,4%
|
6325
|
71,1%
|
| Negra |
1100
|
12,4%
|
1124
|
12,6%
|
| Hispanos |
1121
|
12,6%
|
1140
|
12,8%
|
| Otros grupos o desconocido |
322
|
3,6%
|
312
|
3,5%
|
| & EAC prematura definida como el diagnóstico de enfermedad coronaria en un familiar de primer grado varón antes de los 55 años, o mujer antes de los 65 años. | ||||
| # Sindrome metabólico definido según el consenso de la AHA – NHLBI | ||||
| RESULTADOS | ||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Grupos | Rosuvastatina (n=8901) | Placebo (n=8901) | ||||||||||
| Resultados |
nº eventos
|
%
|
Tasa por 100 personas-año
|
nº eventos
|
%
|
Tasa por 100 personas-año
|
Hazard Ratio
|
IC 95%
|
Valor P
|
NNT (1/(%F-%P)
|
RA (IF-IP)
|
RRR (IF-IP/IP)
|
| Objetivo primario |
142
|
1,6%
|
0,77
|
251
|
2,8%
|
1,36
|
0,56
|
(0,46-0,69)
|
<0,00001
|
82
|
1,2%
|
76,8%
|
| IAM no fatal |
22
|
0,2%
|
0,12
|
62
|
0,7%
|
0,33
|
0,35
|
(0,22-0,58)
|
<0,00001
|
223
|
0,4%
|
181,8%
|
| Cualquier IAM |
31
|
0,3%
|
0,17
|
68
|
0,8%
|
0,37
|
0,46
|
(0,30-0,70)
|
0,0002
|
241
|
0,4%
|
119,4%
|
| Ictus no fatal |
30
|
0,3%
|
0,16
|
58
|
0,7%
|
0,31
|
0,52
|
(0,33-0,80)
|
0,003
|
318
|
0,3%
|
93,3%
|
| Cualquier Ictus |
33
|
0,4%
|
0,18
|
64
|
0,7%
|
0,34
|
0,52
|
(0,34-0,79)
|
0,002
|
287
|
0,3%
|
93,9%
|
| Revascularización arterial |
71
|
0,8%
|
0,38
|
131
|
1,5%
|
0,71
|
0,54
|
(0,41-0,72)
|
<0,0001
|
148
|
0,7%
|
84,5%
|
| Hospitalización por angina inestable |
16
|
0,2%
|
0,09
|
27
|
0,3%
|
0,14
|
0,59
|
(0,32-1,10)
|
0,09
|
809
|
0,1%
|
68,8%
|
| Revascularización arterial u hospitalización por angina inestable |
76
|
0,9%
|
0,41
|
143
|
1,6%
|
0,77
|
0,53
|
(0,40-0,70)
|
<0,00001
|
133
|
0,8%
|
88,2%
|
| IAM, ictus o muerte confirmada por causa cardiovascular |
83
|
0,9%
|
0,45
|
157
|
1,8%
|
0,85
|
0,53
|
(0,40-0,69)
|
<0,00001
|
120
|
0,8%
|
89,2%
|
| Muerte por cualquier causa | ||||||||||||
| Muerte en fecha conocida |
190
|
2,1%
|
0,96
|
235
|
2,6%
|
1,19
|
0,81
|
(0,67-0,98)
|
0,03
|
198
|
0,5%
|
23,7%
|
| Cualquier muerte |
198
|
2,2%
|
1,00
|
247
|
2,8%
|
1,25
|
0,80
|
(0,67-0,97)
|
0,02
|
182
|
0,6%
|
24,7%
|
| Objetivo primario: NNT (2 años) = 95; NNT (4 años) = 25-31 |
|---|
| EVENTOS ADVERSOS | |||||
|---|---|---|---|---|---|
| Grupos |
Rosuvastatina (n=8901)
|
Placebo (n=8901)
|
|||
| Variable |
n
|
%
|
n
|
%
|
p
|
| Cualquier evento adverso serio |
1352
|
15,2%
|
1377
|
15,5%
|
0,60
|
| Debilidad muscular, rigidez o dolor |
1421
|
16,0%
|
1375
|
15,4%
|
0,34
|
| Miopatía |
10
|
0,1%
|
9
|
0,1%
|
0,82
|
| Rabdomiolisis |
1
|
<0,1%
|
0
|
0,0%
|
|
| Cáncer de nuevo diagnóstico |
298
|
3,3%
|
314
|
3,5%
|
0,51
|
| Muerte por cáncer |
35
|
0,4%
|
58
|
0,7%
|
0,02
|
| Afección gastrointestinal |
1753
|
19,7%
|
1711
|
19,2%
|
0,43
|
| Afección renal |
535
|
6,0%
|
480
|
5,4%
|
0,08
|
| Sangrado |
258
|
2,9%
|
275
|
3,1%
|
0,45
|
| Afección hepático |
216
|
2,4%
|
186
|
2,1%
|
0,13
|
| VALORES DE LABORATORIO (seguimiento) | |||||
| Grupos |
Rosuvastatina (n=8901)
|
Placebo (n=8901)
|
|||
| Variable |
n
|
%
|
n
|
%
|
p
|
| Creatinina, aumento >100% del basal |
16
|
0,2%
|
10
|
0,1%
|
0,24
|
| GPT >3x LSN |
23
|
0,3%
|
17
|
0,2%
|
0,34
|
| > trazas de Glucosa en orina a los 12 meses |
36
|
0,5%
|
32
|
0,4%
|
0,64
|
| Variable |
mediana
|
RIQ
|
mediana
|
RIQ
|
p
|
| Tasa de Filtrado Glomerular a los 12 meses (ml/min/1,73m2) |
66,8
|
(59,1-76,5)
|
66,6
|
(58,8-76,2)
|
0,02
|
| Hemoglobina glicada a los 24 meses (%) |
5,9
|
(5,7-6,1)
|
5,8
|
(5,6-6,1)
|
0,001
|
| Glucemia en ayunas a los 24 meses |
98,0
|
(91-107)
|
98,0
|
(90-106)
|
0,12
|
| OTROS EVENTOS (seguimiento) | |||||
| Grupos |
Rosuvastatina (n=8901)
|
Placebo (n=8901)
|
|||
| Variable |
n
|
%
|
n
|
%
|
p
|
| DM de nuevo diagnóstico (diagnóstico hecho por su médico) |
270
|
3,0%
|
216
|
2,4%
|
0,01
|
| Ictus hemorrágico |
6
|
0,1%
|
9
|
0,1%
|
0,44
|
| * LSN: límite superior de la normalidad | |||||
| LÍPIDOS Y PCR (seguimiento) | ||||
|---|---|---|---|---|
| Nivel |
Rosuvastatina
|
Placebo
|
||
| Variable |
mediana
|
RIQ
|
mediana
|
RIQ
|
| 12 meses | ||||
| PCR de alta sensibilidad (mg/l) |
2,2
|
1,2-4,4
|
3,5
|
2,0-6,2
|
| Colesterol LDL (mg/dl) |
55
|
44-72
|
110
|
94-125
|
| Colesterol HDL (mg/dl) |
52
|
43-64
|
50
|
41-61
|
| Triglicéridos (mg/dl) |
99
|
74-137
|
119
|
87-167
|
| 24 meses | ||||
| PCR de alta sensibilidad (mg/l) |
2,2
|
1,2-4,3
|
3,5
|
2,0-6,1
|
| Colesterol LDL (mg/dl) |
54
|
42-69
|
108
|
93-123
|
| Colesterol HDL (mg/dl) |
52
|
44-65
|
50
|
42-61
|
| Triglicéridos (mg/dl) |
99
|
73-134
|
116
|
83-165
|
| 36 meses | ||||
| PCR de alta sensibilidad (mg/l) |
2,0
|
1,1-3,9
|
3,5
|
1,8-6,0
|
| Colesterol LDL (mg/dl) |
53
|
42-69
|
106
|
90-121
|
| Colesterol HDL (mg/dl) |
50
|
41-62
|
49
|
40-59
|
| Triglicéridos (mg/dl) |
106
|
77-148
|
123
|
90-173
|
| 48 meses | ||||
| PCR de alta sensibilidad (mg/l) |
1,8
|
1,1-3,7
|
3,3
|
1,7-6,1
|
| Colesterol LDL (mg/dl) |
55
|
44-70
|
109
|
94-124
|
| Colesterol HDL (mg/dl) |
50
|
41-61
|
50
|
42-60
|
| Triglicéridos (mg/dl) |
99
|
74-140
|
118
|
87-164
|
| Discusion |
Estudios previos en prevención secundaria, han objetivado que la reducción del nivel de proteína C reactiva (PCR) con estatinas se acompaña de una menor incidencia de eventos cardiovasculares (estudio PROVE-IT) y de una menor progresión de la aterosclerosis (estudio REVERSAL). El presente estudio evalúa el efecto de una estatina potente (Rosuvastatina 20 mg al día) sobre una población de personas aparentemente sanas (prevención primaria) y no dislipémicas, pero con niveles elevados de PCR (> 2 mg/l). El ensayo se detuvo precozmente (a los 1,9 años de seguimiento medio) al obtener datos concluyentes de que Rosuvastatina comparada con placebo reduce la tasa de primeros eventos cardiovasculares mayores (objetivo primario) asociado con una reducción del nivel de PCR-as por debajo de 2,0 mg/l. También se documentó una reducción significativa en la mortalidad total. Los resultados obtenidos son consistentes en todos los subgrupos evaluados, incluso en subgrupos considerados de bajo riesgo (Score de riesgo de Framingham <10%, LDL <100 mg/dl, ausencia de Sd metabólico). La reducción de riesgo observada en este estudio resulta ser mayor que la observada en estudios previos con estatinas. Según estos resultados sería necesario tratar a 95 pacientes con Rosuvastatina durante 2 años, o a 25 durante 4 años, para prevenir 1 evento incluido en el objetivo primario. Durante el seguimiento no se han detectado diferencias significativas en la incidencia de eventos adversos, aunque el estudio se ve limitado para garantizar la seguridad del tratamiento a largo plazo, puesto que su seguimiento medio ha sido corto (1,9 meses). No se ha observado aumento en la incidencia de miopatía, cáncer, ni daño hepático; únicamente se ha observado un mayor diagnóstico de DM por sus médicos, en los pacientes tratados con Rosuvastatina, que no se ha visto corroborado por los resultados de los análisis realizados en el estudio. Dadas las características del ensayo (población a estudio con características muy restringidas, seguimiento corto, ausencia de grupo control con nivel de PCR bajo), serán necesarios nuevos estudios que evalúen la seguridad y eficiencia del uso de Estatinas en prevención primaria a más largo plazo, y que ayuden a definir el papel concreto que puede tener la determinación del nivel de PCR en este contexto. CONCLUSIÓN: en pacientes aparentemente sanos, con niveles de colesterol LDL normales, pero con niveles elevados de PCR, el tratamiento con Rosuvastatina (20 mg al día) reduce la tasa de eventos cardiovasculares mayores y la mortalidad total de forma significativa en comparación con el placebo. |
||||||||||
| Dra. Ana García Campos | Ultima revisión: 20/4/2008 | |
| Dr. Jose M. Vázquez Rodríguez | ||
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