| BEAUTIFUL | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Importancia | Es el primer estudio de Ivabradina en pacientes con angina estable y función sistólica deprimida, la mayoría de los cuales están en tratamiento con betabloqueantes. Es interesante para conocer la interacción y la seguridad de la asociación Ivabradina y betabloqueantes. | ||||||||
| Propósito | Una frecuencia cardíaca elevada es un predictor independiente de mortalidad en pacientes con enfermedad coronaria. La reducción de la frecuencia cardíaca podría tener un efecto favorable sobre la mortalidad y la morbilidad cardiovascular en estos pacientes pero esto no se ha comprobado porque los fármacos betabloqueantes y calcioantagonistas tienen otros efectos que confunden los resultados. La Ivabradina es un agente cronotrópico negativo puro que actúa inhibiendo los canales If en el nódulo sinusal y que por lo tanto no afecta a la contractilidad, la presión arterial, la conducción AV ni la repolarización ventricular. Se ha demostrado eficaz para disminuir la isquemia y los síntomas en pacientes con angina estable. Este estudio pretende valorar el efecto de la Ivabradina, asociado al tratamiento standard, en pacientes con angina estable y función sistólica deprimida y si la reducción de la frecuencia cardíaca puede reducir la mortalidad cardiovascular y la morbilidad en estos pacientes. | ||||||||
| Tipo | Estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos y multicéntrico, realizado en 781 centros de 33 paises. | ||||||||
| Población | Pacientes mayores de 55 años (o mayores de 18 años si eran diabéticos) con enfermedad arterial coronaria documentada por antecedentes de IAM, revascularización coronaria o angiografía con evidencia de estenosis coronaria mayor del 50%, fracción de eyección de VI menor del 40%, y diámetro telediastólico de VI mayor de 56 mm. Los pacientes debían estar en ritmo sinusal con una frecuencia cardíaca igual o mayor a 60 lpm. También debían estar clinicamente estables en los últimos 3 meses y recibir medicación apropiada a dosis estables en el último mes. | ||||||||
| Exclusiones | IAM o revascularización coronaria en los 6 meses previos, ACV o AIT en los últimos 3 meses, portador de marcapasos o desfibrilador, enfermedad valvular con probabilidad de ser operada en los siguientes 3 años, síndrome del seno enfermo, bloqueo sinoauricular, QT largo congénito, bloqueo AV completo, HTA severa o incontrolada, o síntomas de fallo cardíaco severo (clase IV). También se excluyeron pacientes que recibían tratamiento con inhibidores intensos del CYP P450 como macrólidos, ciclosporina, ketoconazol, antiretrovirales… | ||||||||
| Definiciones | Muerte cardíaca: muerte por infarto, insuficiencia cardíaca o provocada por un procediento cardíaco. Muerte caardiovascular: muerte cardíaca, supuestamente arrítmica, por un procedimiento vascular, por un ACV, muerte súbita, de causa desconocida o de otra causa vascular. | ||||||||
| Tratamiento en estudio | Grupo 1: Ivabradina 5 mg/12 hs. Después de 2 semanas la dosis se aumentó a 7,5 mg/12 hs si la frecuencia cardíaca era mayor de 60 lpm. Si la frecuencia era menor de 50 lpm o aparecían síntomas relacionados con la bradicardia se disminuyó la dosis de 7,5 a 5 mg o se suspendió el tratamiento si la dosis era de 5 mg/12 hs. Grupo 2: Placebo. La asignación a cada grupo de tratamiento se realizó estratificando por centro y tratamiento betabloqueante. | ||||||||
| Tratamiento común | Todos los pacientes continuaron recibiendo el tratamiento cardiovascular apropiado a lo largo del estudio. | ||||||||
| Objetivo primario | Resultado combinado de muerte cardiovascular e ingreso hospitalario por infarto o insuficiencia cardíaca descompensada o de nuevo comienzo. | ||||||||
| Objetivos secundarios | Mortalidad global, mortalidad cardíaca, mortalidad cardiovascular o ingreso por fallo cardíaco, ingreso por infarto o angina, revascularización coronaria, muerte cardiovascular, revascularización coronaria, ingreso por infarto, ingreso por insuficiencia cardíaca. | ||||||||
| Análisis | Por intención de tratar. Seguimiento: mediana 19 meses, máximo 35 meses. | ||||||||
| Financiación | Servier, France. | ||||||||
| CARACTERÍSTICAS BASALES | |||||||||
| Grupos | 1) IVABRADINA | 2) PLACEBO | |||||||
| n | % | n | % | ||||||
| n | 5479 | 5438 | |||||||
| Sexo (varón) | 4540 | 83,0% | 4507 | 83,0% | |||||
| Fumador (actual) | 813 | 15% | 834 | 15% | |||||
| HTA | 3882 | 71% | 3838 | 71% | |||||
| DM | 2017 | 37% | 2019 | 37% | |||||
| Dislipemia | 4289 | 78% | 4278 | 79% | |||||
| IAM previo | 4828 | 88% | 4817 | 89% | |||||
| Revascularización previa | 2819 | 51% | 2824 | 52% | |||||
| ACV previo | 1020 | 19% | 971 | 18% | |||||
| Enfermedad arterial periférica | 692 | 13% | 748 | 14% | |||||
| IC NYHA I | 840 | 15% | 840 | 15% | |||||
| IC NYHA II | 3346 | 61% | 3359 | 62% | |||||
| IC NYHA III | 1293 | 24% | 1239 | 23% | |||||
| Medicación | |||||||||
| Aspirina o antitrombóticos | 5166 | 94,0% | 5103 | 94,0% | |||||
| Estatina | 4064 | 74,0% | 4032 | 74,0% | |||||
| IECA, ARA II o ambos | 4917 | 90,0% | 4873 | 90,0% | |||||
| ﾲbloqueanta | 4749 | 87,0% | 4738 | 87,0% | |||||
| Nitratos | 2398 | 44% | 2335 | 43% | |||||
| Diuréticos (no antialdosterona) | 3232 | 59% | 3194 | 59% | |||||
| Antialdosterónicos | 1487 | 27% | 1466 | 27% | |||||
| Incremento dosis de 5 a 7,5 mg a los 15 días | 2555 | 47% | 4187 | 77% | |||||
| Media | DS | Media | DS | ||||||
| Edad (años) | 65 | 8,5 | 65 | 8,4 | |||||
| Indice de masa corporal (kg/m2) | 28 | 4,4 | 29 | 4,4 | |||||
| Frecuencia cardíaca (lpm) | 72 | 9,8 | 72 | 9,9 | |||||
| PA sistólica (mm Hg) | 128 | 15,7 | 128 | 15,5 | |||||
| PA diastólica (mm Hg) | 77 | 9,3 | 78 | 9,2 | |||||
| FEVI (%) | 32 | 5,5 | 32 | 5,5 | |||||
| CARACTERￍSTICAS BASALES: Pacientes con FC e 70 lpm | |||||||||
| Grupos | 1) IVABRADINA | 2) PLACEBO | |||||||
| n | % | n | % | p | |||||
| n | 2699 | 2693 | |||||||
| Sexo (varón) | 2206 | 82% | 2209 | 82% | |||||
| Fumador (actual) | 432 | 16% | 481 | 18% | |||||
| HTA | 1947 | 72% | 1927 | 72% | |||||
| DM | 1132 | 42% | 1155 | 43% | |||||
| Dislipemia | 2119 | 79% | 2123 | 79% | |||||
| IAM previo | 2355 | 87% | 2349 | 87% | |||||
| Revascularización previa | 1333 | 49% | 1360 | 51% | |||||
| ACV previo | 501 | 19% | 503 | 19% | |||||
| Enfermedad arterial periférica | 373 | 14% | 402 | 15% | |||||
| IC NYHA I | 389 | 14% | 373 | 14% | |||||
| IC NYHA II | 1575 | 58% | 1615 | 60% | |||||
| IC NYHA III | 735 | 27% | 705 | 26% | |||||
| Medicación | |||||||||
| Aspirina o antitrombóticos | 2536 | 94% | 2507 | 93% | |||||
| Estatina | 1941 | 72% | 1945 | 72% | |||||
| IECA, ARA II o ambos | 2411 | 89% | 2421 | 90% | |||||
| ﾲbloqueanta | 2233 | 83% | 2273 | 84% | |||||
| Nitratos | 1161 | 43% | 1202 | 45% | |||||
| Diuréticos (no antialdosterona) | 1691 | 63% | 1704 | 63% | |||||
| Antialdosterónicos | 792 | 29% | 800 | 30% | |||||
| Media | DS | Media | DS | ||||||
| Edad (años) | 64,8 | 8,6 | 64,4 | 8,6 | |||||
| Indice de masa corporal (kg/m2) | 29 | 4,6 | 29 | 4,7 | |||||
| Frecuencia cardíaca (lpm) | 79 | 8,5 | 79 | 8,7 | |||||
| PA sistólica (mm Hg) | 129 | 15,9 | 129 | 15,7 | |||||
| PA diastólica (mm Hg) | 78 | 9,4 | 78 | 9,2 | |||||
| FEVI (%) | 32 | 5,6 | 32 | 5,7 | |||||
| EFECTOS ADVERSOS | |||||||||
| Grupos | 1) IVABRADINA | 2) PLACEBO | |||||||
| n | % | n | % | p | |||||
| n | 5479 | 5438 | |||||||
| Efectos adversos severos | 1233 | 23,0% | 1239 | 23,0% | 0,7 | ||||
| Cardíacas | 331 | 6,0% | 324 | 6,0% | 0,87 | ||||
| Infecciones o infestaciones | 228 | 4,0% | 218 | 4,0% | 0,7 | ||||
| Sistema nervioso central | 205 | 4,0% | 221 | 4,0% | 0,38 | ||||
| Tumores | 120 | 2,0% | 135 | 3,0% | 0,31 | ||||
| Vasculares | 115 | 2,0% | 113 | 2,0% | 0,95 | ||||
| Gastrointestinales | 123 | 2,0% | 109 | 2,0% | 0,39 | ||||
| Respiratorios, mediastínicos, torácicos | 73 | 1,0% | 103 | 2,0% | 0,02 | ||||
| Lesiones, tóxicos | 70 | 1,0% | 60 | 1,0% | 0,41 | ||||
| Renales y urinarios | 66 | 1,0% | 47 | 1,0% | 0,08 | ||||
| Metabólicos y nutricionales | 56 | 1,0% | 58 | 1,0% | 0,82 | ||||
| Musculoesqueléticos | 53 | 1,0% | 45 | 1,0% | 0,44 | ||||
| Oculares | 21 | 0,4% | 12 | 0,2% | 0,12 | ||||
| Hematológicos | 21 | 0,4% | 24 | 0,4% | 0,63 | ||||
| Psiquiátricos | 17 | 0,3% | 5 | 0,1% | 0,01 | ||||
| Dermatológicos | 10 | 0,2% | 17 | 0,3% | 0,17 | ||||
| Aparato reproductor y mama | 9 | 0,2% | 21 | 0,4% | 0,03 | ||||
| Bradicardia | 705 | 13,0% | 79 | 2,0% | |||||
| Retirada del tratamiento | 1528 | 28,0% | 856 | 16,0% | |||||
| A los 6 meses, el grupo de Ivabradina tenía una frecuencia cardíaca inferior en 7,2 lpm al placebo y a los 24 meses la diferencia era de 6 lpm. En el subgrupo de > 70 lpm, las diferencias fueron de 9 y 6,9 lpm a los 6 y 24 meses respectivamente. | |||||||||
| RESULTADOS | |||||||||
| Grupos | 1) IVABRADINA | 2) PLACEBO | |||||||
| n | % | n | % | HR | IC 95% | p | NNT/D (1/(%F-%P) | RA (IF-IP) | |
| n | 5479 | 5438 | |||||||
| Muerte CV o ingreso por IAM o IC | 844 | 15,4% | 832 | 15,3% | 1 | (0,91-1,10) | 0,94 | 1000 | 0,1% |
| Muerte global | 572 | 10,4% | 547 | 10,1% | 1,04 | (0,92-1,16) | 0,55 | 333 | 0,3% |
| Muerte CV | 469 | 8,6% | 435 | 8,0% | 1,07 | (0,94-1,22) | 0,32 | 167 | 0,6% |
| Muerte cardíaca | 136 | 2,5% | 151 | 2,8% | 0,89 | (0,71-1,12) | 0,33 | 333 | -0,3% |
| Ingreso por IC | 426 | 7,8% | 427 | 7,9% | 0,99 | (0,86-1,13) | 0,85 | 1000 | -0,1% |
| Muerte CV o ingreso por IC | 757 | 13,8% | 723 | 13,3% | 1,04 | (0,94-1,15) | 0,48 | 200 | 0,5% |
| Ingreso por IAM | 199 | 3,6% | 226 | 4,2% | 0,87 | (0,72-1,06) | 0,16 | 167 | -0,6% |
| Ingreso por SCA | 303 | 5,5% | 317 | 5,8% | 0,95 | (0,81-1,11) | 0,5 | 333 | -0,3% |
| Revascularización coronaria | 155 | 2,8% | 186 | 3,4% | 0,83 | (0,67-1,02) | 0,078 | 167 | -0,6% |
| RESULTADOS Subgrupo con Frecuencia card￭aca e 70 lpm | |||||||||
| Grupos | 1) IVABRADINA | 2) PLACEBO | |||||||
| n | % | n | % | HR | IC 95% | p | NNT/D (1/(%F-%P) | RA (IF-IP) | |
| n | 5 479 | 5438 | |||||||
| Muerte CV o ingreso por IAM o IC | 463 | 17,2% | 498 | 18,5% | 0,91 | (0,81-1,04) | 0,17 | 77 | -1,3% |
| Muerte global | 331 | 12,3% | 324 | 12,0% | 1,02 | (0,87-1,19) | 0,82 | 333 | 0,3% |
| Muerte CV | 269 | 10,0% | 263 | 9,8% | 1,02 | (0,86-1,21) | 0,82 | 500 | 0,2% |
| Muerte cardíaca | 82 | 3,0% | 97 | 3,6% | 0,84 | (0,62-1,12) | 0,24 | 167 | -0,6% |
| Ingreso por IC | 268 | 9,9% | 271 | 10,1% | 0,97 | (0,82-1,15) | 0,76 | 500 | -0,2% |
| Muerte CV o ingreso por IC | 436 | 16,2% | 442 | 16,4% | 0,97 | (0,85-1,11) | 0,71 | 500 | -0,2% |
| Ingreso por IAM | 85 | 3,1% | 131 | 4,9% | 0,64 | (0,49-0,84) | 0,001 | 56 | -1,8% |
| Ingreso por SCA | 143 | 5,3% | 182 | 6,8% | 0,78 | (0,62-0,97) | 0,023 | 67 | -1,5% |
| Revascularización coronaria | 76 | 2,8% | 108 | 4,0% | 0,7 | (0,52-0,93) | 0,016 | 83 | -1,2% |
| Discusión | El tratamiento con Ivabradina redujo la frecuencia cardíaca entre 5 y 6 lpm pero no afectó al resultado combinado de muerte cardiovascular, ingreso por IAM e ingreso por insuficiencia cardiaca. La Ivabradina fue bien tolerada a excepción de la bradicardia, asintomática en más del 70% de los casos. La ausencia de reducción de eventos clínicos con Ivabradina puede ser debido a una insuficiente reducción de la frecuencia cardíaca o a una frecuencia cardíaca ya reducida en situación basal. Los resultados del grupo preespecificado con una frecuencia cardíaca basal mayor de 70 lpm mostraron la ausencia de eficacia de la Ivabradina para reducir el resultado combinado primario, pero si redujo la incidencia de eventos isquémicos, como el ingreso por IAM. También redujo la revascularización coronaria en un 30%, algo reseñable en una población tratada con betabloqueantes. En definitiva, la Ivabradina parece tener un efecto sobre la incidencia de eventos isquémicos pero no sobre la insuficiencia cardiaca. | ||||||||
| La Ivabradina puede administrase con seguridad a pacientes con enfermedad coronaria y función ventricular deprimida y puede usarse conjuntamente con betabloqueantes. La combinación de betabloqueantes e Ivabradina no solo fue segura sino que disminuyó la incidencia de problemas isquémicos en pacientes con frecuencia cardíaca de 70 lpm o mayor. Esta observación precisa confirmación en un estudio prospectivo. | |||||||||
| Dr. Jose Manuel Vázquez Rodríguez Ultima revisión: 16/9/2008 | |||||||||
| Lancet 2008; 372:807-16 [Pub Med | |||||||||
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