| TNT. NEJM 2005; 352:1425-35 | ||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Propósito | En pacientes con alto riesgo de enfermedad coronaria las guías clínicas recomiendan niveles de LDL-colesterol inferiores a 100 mg/dL. Estudios recientes (PROVE-IT) han demostrado que la reducción de los niveles de LDL-colesterol por debajo de estos niveles recomendados es beneficioso en pacientes con síndromes coronarios agudos. Este estudio pretende evaluar la eficacia y seguridad de la reducción de los niveles de LDL-C por debajo de 100 mg/dL en pacientes con enfermedad coronaria estable. | |||||||||
| Tipo | Ensayo clínico multicéntrico (256 centros de 14 países), randomizado y doble-ciego. El primer paciente fue reclutado en abril de 1998. La randomización tuvo lugar entre julio de 1998 y diciembre de 1999. El seguimiento medio fue de 4,9 años. | |||||||||
| Población | Pacientes de 35-75 años con enfermedad coronaria clínicamente evidente eran elegibles para un screening inicial. Tras un período de lavado del tratamiento hipolipemiante previo de 1-8 semanas, los pacientes con LDL-C de 130-250 mg/dl y triglicéridos <600 mg/dl iniciaban una fase previa a la randomización de tratamiento abierto con atorvastatina 10 mg/dL 8 semanas antes de la randomización; aquellos pacientes con niveles de LDL-C <130 mg/dl medidos 4 y 2 semanas antes de la aleatorización fueron randomizados. De los 18469 pacientes sometidos a screening, 15432 entraron en la fase previa a la randomización y 10003 fueron aleatorizados; 2 de ellos no recibieron el tratamiento. | |||||||||
| Exclusiones* | Hipersensibilidad a estatinas; enfermedad hepática activa o disfunción hepática definida como ALT o AST >1,5 veces el límite superior de la normalidad; embarazo o lactancia; síndrome nefrótico; diabetes mellitus no controlada; hipotiroidismo no controlado; HTA no controlada en la visita de screening; IAM, procedimiento de revascularización miocárdica o angina inestable en el mes siguiente al screening; cualquier procedimiento de revascularización planeado para el tratamiento de aterosclerosis; FE <30%; enfermedad valvular importante desde el punto de vista hemodinámico; enfermedad gastrointestinal que limitase la absorción del fármaco o bypass ileal parcial; cualquier neoplasia maligna no cutánea, melanoma maligno, u otra enfermedad que limitase la supervivencia; niveles de CPK >6 veces el límite superior de la normalidad no explicados; tratamiento concomitante con inmunosupresores a largo plazo; tratamiento concomitante con fármacos hipolipemiantes diferentes a los especificados como tratamiento de estudio en el protocolo; historia de etilismo; participación en otro ensayo clínico simultáneo o en los 30 días anteriores al screening. | |||||||||
| *Waters DD et al. Am J Cardiol 2004;93:154-158. | ||||||||||
| Definiciones | Enfermedad coronaria clínicamente evidente: IAM previo, angina previa o presente con evidencia objetiva de enfermedad coronaria aterosclerótica, e historia de revascularización coronaria. Evento cardiovascular mayor: muerte por enfermedad coronaria, IAM no fatal y no relacionado con procedimiento, resucitación tras parada cardíaca o ictus fatal o no fatal. Evento coronario mayor: muerte por enfermedad coronaria, IAM no fatal y no relacionado con procedimiento, resucitación tras parada cardíaca. Evento cerebrovascular: ictus fatal o no fatal o accidente isquémico transitorio. Enfermedad arterial periférica: cualquier enfermedad arterial periférica diagnosticada de novo, cualquier ingreso relacionado con su tratamiento o cualquier descubrimiento incidental de placas o estenosis. Cualquier evento coronario: evento coronario mayor, procedimiento de revascularización, IAM relacionado con procedimiento o angina documentada. | |||||||||
| Tratamiento común | Discontinuación de cualquier hipolipemiante prescrito previamente con un periodo de lavado >6 semanas. Si los niveles de LDL-C obtenidos en la visita de screening estaban situados entre 130 y 250 mg/dL con triglicéridos <600 mg/dl, se iniciaba atorvastatina 10 mg/día de forma abierta 8 semanas antes de la randomización. | |||||||||
| Tratamiento en estudio | Grupo 1: atorvastatina 10 mg/día para alcanzar un LDL-colesterol medio de aproximadamente 100 mg/dL; Grupo 2: atorvastatina 80 mg/día para unos niveles de LDL-colesterol diana de alrededor de 75 mg/dL. | |||||||||
| Objetivo primario | Evento cardiovascular mayor. | |||||||||
| Objetivos secundarios | Evento coronario mayor, evento cerebrovascular, hospitalización por ICC, enfermedad arterial periférica, muerte por cualquier causa, cualquier evento cardiovascular, cualquier evento coronario. | |||||||||
| Analisis | Por intención de tratar. | |||||||||
| Financiación | Pfizer. | |||||||||
| CARACTERÍSTICAS BASALES | ||||
|---|---|---|---|---|
| Grupos | 1) ATORVASTATINA 10 mg | 2) ATORVASTATINA 80 mg | ||
| n | % | n | % | |
| n | 5006 | 4995 | ||
| Sexo masculino | 4045 | 80,8% | 4054 | 81,2% |
| Raza blanca | 4711 | 94,1% | 4699 | 94,1% |
| Historia cardiovascular | ||||
| Fumador activo | 672 | 13,4% | 669 | 13,4% |
| Exfumador | 3167 | 63,3% | 3155 | 63,2% |
| HTA sistémica | 2721 | 54,4% | 2692 | 53,9% |
| Historia de diabetes mellitus | 753 | 15,0% | 748 | 15,0% |
| IAM | 2888 | 57,7% | 2945 | 59,0% |
| Angina | 4067 | 81,2% | 4084 | 81,8% |
| ACV | 263 | 5,3% | 255 | 5,1% |
| Enfermedad arterial periférica | 570 | 11,4% | 603 | 12,1% |
| Insuficiencia cardíaca congestiva | 404 | 8,1% | 377 | 7,5% |
| Arritmia | 927 | 18,5% | 907 | 18,2% |
| Revascularización coronaria | ||||
| Angioplastia | 2719 | 54,3% | 2688 | 53,8% |
| Bypass | 2338 | 46,7% | 2317 | 46,4% |
| media (DS) | media (DS) | |||
| Edad (años) | 60,9 (8,8) | 61,2 (8,8) | ||
| Presión arterial sistólica (mmHg) | 131 (17) | 131 (17) | ||
| Presión arterial diastólica (mmHg) | 78 (10) | 78 (10) | ||
| Índice de masa corporal | 28,6 (4,7) | 28,4 (4,5) | ||
| Lípidos (mg/dL) | ||||
| LDL colesterol | 98 (18) | 97 (18) | ||
| Colesterol | 175 (24) | 175 (24) | ||
| Triglicéridos | 151 (72) | 151 (70) | ||
| HDL colesterol | 47 (11) | 47 (11) | ||
| RESULTADOS | ||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Grupos | 1) ATORVASTATINA 10 mg | 2) ATORVASTATINA 80 mg | ||||||||
| n | 5006 | 4995 | ||||||||
| n | % | n | % | RR | IC 95 % | p | NNT (1/(%F-%P) | RA (IF-IP) | RRR | |
| Objetivo Primario | ||||||||||
| Primer evento cardiovascular mayor | 548 | 10,9% | 434 | 8,7% | 0,78 | 0,69-0,89 | <0,001 | 44 | 2.2% | 22,0% |
| Muerte por enfermedad coronaria | 127 | 2,5% | 101 | 2,0% | 0,80 | 0,61-1,03 | 0,09 | 194 | 0,5% | 20,0% |
| IAM no fatal no 2ario a procedim. | 308 | 6,2% | 243 | 4,9% | 0,78 | 0,66-0,93 | 0,004 | 78 | 1,3% | 22,0% |
| Resucitación tras parada cardíaca | 26 | 0,5% | 25 | 0,5% | 0,96 | 0,56-1,67 | 0,89 | 5298 | 0,0% | 4,0% |
| Ictus fatal y no fatal | 155 | 3,1% | 117 | 2,3% | 0,75 | 0,59-0,96 | 0,02 | 133 | 0,8% | 25,0% |
| Objetivos Secundarios (1er evento) | ||||||||||
| Evento coronario mayor | 418 | 8,3% | 334 | 6,7% | 0,80 | 0,69-0,92 | 0,002 | 60 | 1,7% | 20,0% |
| Evento cerebrovascular | 250 | 5,0% | 196 | 3,9% | 0,77 | 0,64-0,93 | 0,007 | 93 | 1,1% | 23,0% |
| Hospitalización por ICC | 164 | 3,3% | 122 | 2,4% | 0,74 | 0,59-0,94 | 0,01 | 120 | 0,8% | 26,0% |
| Enfermedad arterial periférica | 282 | 5,6% | 275 | 5,5% | 0,97 | 0,83-1,15 | 0,76 | 783 | 0,1% | 3,0% |
| Muerte por cualquier causa | 282 | 5,6% | 284 | 5,7% | 1,01 | 0,85-1,19 | 0,92 | 1907 | -0,1% | -1,0% |
| Muerte de causa cardiovascular | 155 | 3,1% | 126 | 2,5% | 0,80 | 0,64-1,08 | 0,09 | 174 | 0,6% | 20,0% |
| Muerte de causa no cardiovascular | 127 | 2,5% | 158 | 3,2% | 1,25 | 0,99-1,57 | 0,07 | 160 | -0,6% | -25,0% |
| Cáncer | 75 | 1,5% | 85 | 1,7% | 1,13 | 0,83-1,55 | 0,42 | 491 | -0,2% | -13,0% |
| Otras causas no traumáticas | 43 | 0,9% | 58 | 1,2% | 1,35 | 0,91-2,00 | 0,13 | 331 | -0,3% | -35,0% |
| ACV hemorrágico/trauma | NS | |||||||||
| Cualquier evento cardiovascular | 1677 | 33,5% | 1405 | 28,1% | 0,81 | 0,75-0,87 | <0,001 | 19 | 5,4% | 19,0% |
| Cualquier evento coronario | 1326 | 26,5% | 1078 | 21,6% | 0,79 | 0,73-0,86 | <0,001 | 20 | 4,9% | 21,0% |
| Seguridad | ||||||||||
| Eventos adversos por tratamiento | 289 | 5,8% | 406 | 8,1% | <0,001 | 42 | -2,4% | -29,0% | ||
| Suspensión del tto. por eventos | 265 | 5,3% | 359 | 7,2% | <0,001 | 53 | -1,9% | -26,4% | ||
| Mialgia | 234 | 4,7% | 241 | 4,8% | 0,72 | 665 | -0,2% | -3,1% | ||
| Elevac. persistente AST y/o ALT >3x | 9 | 0,2% | 60 | 1,2% | <0,001 | 98 | -1,0% | -85,0% | ||
| Elevación persistente CPK >10x | 0 | 0,0% | 0 | 0,0% | ||||||
| Rabdomiolisis | 3 | 0,1% | 2 | 0,0% | 5028 | 0,0% | 49,7% | |||
| Cambios en los lípidos | media | media | ||||||||
| LDL-C | 101 | 77 | ||||||||
| Colesterol total | 178 | 150 | <0,001 | |||||||
| Triglicéridos | 156 | 132 | <0,001 | |||||||
| HDL-C | 47 | 47 | NS | |||||||
Discusión
Este ensayo aporta evidencias de que el tratamiento intensivo con atorvastatina para reducir el colesterol por debajo de 100 mg/dL en pacientes con enfermedad coronaria estable se asocia a un beneficio clínico significativo. Ambos grupos tuvieron una baja tasa de eventos coronarios. La tasa de dichos eventos en el grupo que recibió 10 mg de atorvastatina fue inferior a la reportada en otros ensayos. La reducción relativa en el riesgo del objetivo primario fue del 22% en el grupo que recibió 80 mg de atorvastatina comparada con el grupo asignado a la dosis de 10 mg, indicando que la relación entre la reducción de los niveles de LDL-C y del riesgo de enfermedad coronaria se mantiene a niveles muy bajos de colesterol. Este beneficio se objetiva de forma consistente en los diferentes componentes del objetivo primario y secundario, y va más allá de la enfermedad coronaria; la terapia intensiva con atorvastatina redujo el riesgo de eventos cerebrovasculares un 23%. No se observaron diferencias en la tasa de ACV hemorrágicos.
Este estudio carece de poder estadístico suficiente para detectar diferencias en el riesgo de muerte por cualquier causa. No se objetivaron diferencias significativas en el riesgo de muerte por causas cardiovasculares o no cardiovasculares. La tasa de muerte de causa coronaria fue muy baja comparada con la registrada en otros ensayos, representando tan sólo un tercio de la mortalidad total. Como consecuencia, la reducción del 20% del riesgo de muerte por enfermedad coronaria del grupo de tratamiento intensivo no fue suficiente para tener efecto significativo en la mortalidad por cualquier causa. En ambos grupos, el cáncer fue la principal causa de muerte no cardiovascular; otras causas incluyeron enfermedades respiratorias, infecciones, enfermedades degenerativas y anomalías metabólicas. Aunque la mayoría de estas causas no cardiovasculares de mortalidad fueron ligeramente más frecuentes en el grupo de tratamiento con 80 mg de atorvastatina, ninguna causa individual ni ningún tipo concreto de cáncer explican estas diferencias no significativas.
Los hallazgos relativos a la seguridad del tratamiento son consistentes con los registrados en otros ensayos clínicos. Aunque en la fase previa a la randomización se excluyeron 131 pacientes debido a alteraciones en los test de función hepática o mialgias, los autores sostienen que es poco probable que esto explique la baja incidencia de elevaciones persistentes de transaminasas y de efectos adversos musculares durante el estudio.
Dr. Alberto Bouzas Mosquera
Dr. Jose Manuel Vázquez Rodríguez
Servicio de Cardiología. Complejo Hospitalario Universitario Juan Canalejo. A Coruña
Ultima revisión: 19/08/2005
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