| STEEPLE Trial. N Eng J Med 2006;355:1006-1017 | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Propósito | Las guías actuales de intervencionismo coronario percutáneo (ICP) recomiendan el uso de Heparina no fraccionada (HNF) como anticoagulante de elección durante los procedimientos. Sin embargo, ésta presenta varias limitaciones importantes como la necesidad de monitorización, la estrecha ventana trapéutica, la potencial activación plaquetaria y el riesgo de trombocitopenia. El uso de Heparinas de bajo peso molecular (HBPM) se ha ido incrementando en el contexto de los Síndromes Coronarios Agudos (SCA) y del ICP puesto que generan un efecto anticoagulante más estable y predecible, tienen una mayor vida media y disminuyen la generación y activación de la trombina. El propósito de este estudio es evaluar si la seguridad de las HBPM intravenosas (iv) es superior a la de la HNF en pacientes que se someten a ICP electivo. |
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| Tipo | Estudio prospectivo, multicéntrico (124 hospitales, 9 países), randomizado, abierto, con aleatorización por bloques. | ||||||||
| Población | Hombres o mujeres mayores de 17 años que fueran a ser sometidos a ICP electivo | ||||||||
| Exclusiones | Trombolisis reciente, aumento de riesgo de sangrado, tratamiento con un agente antitrombótico parenteral antes del ICP e hipersensibilidad conocida a los medicamentos usados en el estudio. | ||||||||
| Definiciones | Sangrado Mayor: sangrado fatal; sangrado retroperitoneal, intracraneal o intraocular; sangrado que causa compromiso hemodinámico requiriendo tratamiento específico; sangrado que requiere intervención (quirúrgica o endoscópica) o descompresión de un espacio cerrado para parar o controlar el evento; sangrado clínicamente demostrado que requiere transfusión de ≥ 1 concentrado de hematíes o sangre completa; sangrado clínicamente demostrado que genera un descenso de Hemoglobina (Hb) ≥ 3g/dL (o, si la Hb no está disponible, un descenso de Hematocrito (Hcto) ≥ 10%). Sangrado menor: macrohematuria no relacionada con traumatismo; epistaxis prolongada, repetida o que requiere taponamiento; sangrado digestivo; hemoptisis; hemorragia subconjuntival; hematoma > 5 cm o que lleve a hospitalización prolongada o nueva; sangrado clínicamente demostrado que genera un descenso de Hb de 2 a 3 g/dL; sangrado incontrolado que requiere administración de sulfato de protamina. |
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| Tratamiento común | Todos los pacientes recibieron Aspirina (75 a 500 mg/día) y tienopiridinas (de acuerdo con la práctica local). La administración de inhibidores de IIb/IIIa se realizó a criterio del operador. Se permitió la utilización de dispositivos de cierre femoral. Se permitió la retirada del introductor al alcanzar un ACT de 150-180 seg en el grupo de HNF, a las 4-6 hs de la ICP en el grupo de 0,75 mg/kg de Enoxaparina e inmediatamente al final de la ICP en el grupo de 0,5 mg de Enoxaparina. |
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| Tratamiento en estudio | Se realizaron 3 grupos de tratamiento: Grupo 1: Enoxaparina 0,5 mg/Kg iv tras la inserción del introductor. Grupo 2: Enoxaparina 0,75 mg/Kg iv tras la inserción del introductor; y Grupo 3: HNF, un bolo de 70 a 100 UI/Kg si el paciente no recibía inhibidores de IIb/IIIa para conseguir un Tiempo de Coagulación Activado (TCA) de 300-350 segundos, 50 a 70 UI/Kg si el paciente recibía concomitantemente inhibidores de IIb/IIIa para un TCA de 200-300 segundos. | ||||||||
| Objetivo primario | Presencia de sangrado mayor o menor no relacionado con cirugía coronaria durante las primeras 48 horas tras el procedimiento | ||||||||
| Objetivos secundarios | Objetivo secundario principal: consecución de niveles de anticoagulación terapéutica al inicio y al final del ICP. Esto es: niveles de antifactor Xa de 0,5 a 1,8 UI/ml en los pacientes tratados con Enoxaparina, y conseguir un ACT en los niveles antes mencionados para el grupo de HNF. Otros objetivos secundarios: compuesto de sangrado mayor no relacionado con la cirugía en las primeras 48 horas, muerte de cualquier causa, infarto de miocardio (IAM) no fatal (definido por una nueva onda Q en 2 ó más derivaciones o una CPK total ó CPK-MB ≥3 veces el límite superior de la normalidad durante la hospitalización por la ICP índice o ≥2 veces el límite superior de la normalidad después de el alta) o revascularización urgente del vaso diana durante los primeros 30 días tras la ICP; Un compuesto de muerte de cualquier causa o IAM no fatal durante los primeros 30 días tras el ICP índice; Un compuesto de muerte de cualquier causa, IAM no fatal o revascularización urgente del vaso diana en los primeros 30 días tras la ICP; los eventos anteriores tomados de forma individual durante los 30 días siguientes a la ICP |
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| Análisis | Por intención de tratar. El estudio se suspendió prematuramente debido a que un análisis interno demostró mayor incidencia de muertes en el grupo de enoxaparina 0.5 mg/Kg | ||||||||
| Financiación | Sanofi-Aventis | ||||||||
| Grupos | 1) ENOXAPARINA 0,5 mg/Kg | 2) ENOXAPARINA 0,75 mg/Kg | 3) HNF | p | |||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| n | % | n | % | n | % | ||
| n | 1070 | 1228 | 1230 | ||||
| Edad | 63,4±10,5 | 63,6±10,2 | 63,5±10,2 | NS | |||
| Edad ≥ 75 años | 179 | 16,7% | 181 | 14,7% | 184 | 15% | NS |
| Sexo masculino | 799 | 74,7% | 934 | 76,1% | 910 | 74% | NS |
| Peso | 84±16,9 | 84,2±16,7 | 83,3±16 | NS | |||
| Aclaramiento de creatinina | |||||||
| > 30a 60 ml/min | 181 | 16,9% | 222 | 18,1% | 217 | 17,6% | NS |
| ≤ 30 ml/min | 14 | 1,3% | 6 | 0,5% | 19 | 1,5% | 0,03 |
| Diabetes | 324 | 30,3% | 358 | 29,2% | 380 | 30,9% | NS |
| IAM previo | |||||||
| >48 horas a 7 días | 16 | 1,5% | 25 | 2,0% | 24 | 2,0% | NS |
| ≤ 48 horas | 4 | 0,4% | 9 | 0,7% | 3 | 0,2% | NS |
| Angina inestable previa | |||||||
| >48 horas a 7 días | 72 | 6,7% | 86 | 7,0% | 82 | 6,7% | NS |
| ≤ 48 horas | 55 | 5,1% | 72 | 5,9% | 60 | 4,9% | NS |
| ICP previo | 371 | 34,7% | 448 | 36,5% | 479 | 38,9% | NS |
| Cirugía by-pass previa | 154 | 14,4% | 156 | 12,7% | 186 | 15,1% | NS |
| Plaquetas <80.000 | 1 | 0,1% | 1 | 0,1% | 0 | 0% | NS |
| Hb ≤10g/dL ♀ y ≤11g/dL en ♂ | 18 | 1,7% | 39 | 3,2% | 39 | 3,2% | 0,05 |
| Tratamiento concomitante | |||||||
| Antes de ICP | |||||||
| Tto prolongado con tienopiridinas | 510 | 47,7% | 538 | 43,8% | 590 | 48% | NS |
| Tto prolongado con AAS | 891 | 83,3% | 1056 | 86,0% | 1063 | 86,4% | NS |
| El día del ICP | |||||||
| Inhibidores IIb/IIIa | 433 | 40,5% | 499 | 40,6% | 491 | 39,9% | NS |
| Tienopiridinas | 1007 | 94,1% | 1158 | 94,3% | 1170 | 95,1% | NS |
| AAS | 986 | 92,1% | 1147 | 93,4% | 1159 | 94,2% | NS |
| Trombolíticos | 5 | 0,5% | 4 | 0,3% | 4 | 0,3% | NS |
| Intervencionismo coronario | |||||||
| ICP | 1035 | 96,7% | 1205 | 98,1% | 1205 | 98,0% | NS |
| Stent | 974 | 91,0% | 1126 | 91,7% | 1133 | 92% | NS |
| DES | 608 | 56,8% | 669 | 54,5% | 675 | 55% | NS |
| Vaso diana | |||||||
| DA | 486 | 45,4% | 564 | 45,9% | 546 | 44,4% | NS |
| Cx | 329 | 30,7% | 362 | 29,5% | 375 | 30,5% | NS |
| CD | 376 | 35,1% | 456 | 37,1% | 484 | 39,3% | NS |
| TCI | 13 | 1,2% | 17 | 1,4% | 12 | 1,0% | NS |
| safena o injerto arterial | 43 | 4,0% | 49 | 4,0% | 43 | 3,5% | NS |
| Intervención en ≥2 vasos | 161 | 15,0% | 184 | 15,0% | 207 | 16,8% | NS |
| Dispositivo de cierre | 408 | 38,1% | 470 | 38,3% | 478 | 38,9% | NS |
| Tiempo desde el final de ICP hasta la retirada del introductor | |||||||
| Mediana (minutos) | 54 | 194 | 144 | <0,001 | |||
| Rango intercuartílico | 1-259 | 1-295 | 1-254 | ||||
Objetivo Primario: Sangrado mayor o menor no relacionado con cirugía de by-pass (CABG) en las primeras 48 horas
| Grupos | 1) ENOXAPARINA 0,5 | 3) HNF | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Tipo de análisis (n/n) | n | % | n | % | p | NNT (1/(%F-%P) | RA (IF-IP) | RR | RRR (IF-IP/IP) |
| Intención de tratar (1070/1230) | 63 | 5,9% | 105 | 8,5% | 0,01 | 38 | -2,6% | 0,69 | -31,0% |
| Sangrado mayor no CABG | 13 | 1,2% | 34 | 2,8% | 0,004 | 65 | -1,5% | 0,44 | -56,0% |
| Resulta en muerte | 3 | 0,3% | 0 | 0,0% | 0,1 | 357 | 0,3% | ||
| Retroperitoneal, intracraneal, intraocular |
2 | 0,2% | 6 | 0,5% | 0,3 | 332 | -0,3% | 0,38 | -61,7% |
| Compromiso hemodinámico | 3 | 0,3% | 11 | 0,9% | 0,06 | 163 | -0,6% | 0,31 | -68,6% |
| Requiere intervención o descompresión |
2 | 0,2% | 9 | 0,7% | 0,06 | 184 | -0,5% | 0,26 | -74,5% |
| Transfusión ≥1 CH | 4 | 0,4% | 14 | 1,1% | 0,04 | 131 | -0,8% | 0,33 | -67,2% |
| Con descenso ≥3g/dL de Hb | 10 | 0,9% | 18 | 1,5% | 0,25 | 189 | -0,5% | 0,64 | -36,1% |
| Sangrado menor no CABG | 51 | 4,8% | 72 | 5,9% | 0,3 | 92 | -1,1% | 0,81 | -18,6% |
| Sangrado TIMI | 21 | 2,0% | 27 | 2,2% | 0,7 | 430 | -0,2% | 0,89 | -10,6% |
| Mayor | 3 | 0,3% | 4 | 0,3% | 1 | 2231 | 0,0% | 0,86 | -13,8% |
| Menor | 19 | 1,8% | 23 | 1,9% | 0,87 | 1061 | -0,1% | 0,95 | -5,0% |
| Sangrado GUSTO | 223 | 20,8% | 314 | 25,5% | 0,008 | 21 | -4,7% | 0,82 | -18,4% |
| Moderado o severo | 6 | 0,6% | 18 | 1,5% | 0,03 | 111 | -0,9% | 0,38 | -61,7% |
| Transfusión | 5 | 0,5% | 12 | 1,0% | 0,16 | 197 | -0,5% | 0,48 | -52,1% |
| Grupos | 2) ENOXAPARINA 0,75 | 3) HNF | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Tipo de análisis (n/n) | n | % | n | % | p | NNT (1/(%F-%P) | RA (IF-IP) | RR | RRR (IF-IP/IP) |
| Intención de tratar (1228/1230) | 80 | 6,5% | 105 | 8,5% | 0,051 | 49 | -2,0% | 0,76 | -23,7% |
| Sangrado mayor no CABG | 15 | 1,2% | 34 | 2,8% | 0,007 | 65 | -1,5% | 0,44 | -55,8% |
| Resulta en muerte | 0 | 0,0% | 0 | 0,0% | |||||
| Retroperitoneal, intracraneal, intraocular |
2 | 0,2% | 6 | 0,5% | 0,29 | 308 | -0,3% | 0,33 | -66,6% |
| Compromiso hemodinámico | 5 | 0,4% | 11 | 0,9% | 0,13 | 205 | -0,5% | 0,46 | -54,5% |
| Requiere intervención o descompresión |
8 | 0,7% | 9 | 0,7% | 0,81 | 1246 | -0,1% | 0,89 | -11,0% |
| Transfusión ≥1 CH | 9 | 0,7% | 14 | 1,1% | 0,3 | 247 | -0,4% | 0,64 | -35,6% |
| Con descenso ≥3g/dL de Hb | 10 | 0,8% | 18 | 1,5% | 0,13 | 154 | -0,6% | 0,56 | -44,4% |
| Sangrado menor no CABG | 65 | 5,3% | 72 | 5,9% | 0,53 | 178 | -0,6% | 0,90 | -9,6% |
| Sangrado TIMI | 20 | 1,6% | 27 | 2,2% | 0,31 | 177 | -0,6% | 0,74 | -25,8% |
| Mayor | 2 | 0,2% | 4 | 0,3% | 0,69 | 616 | -0,2% | 0,50 | -49,9% |
| Menor | 18 | 1,5% | 23 | 1,9% | 0,43 | 247 | -0,4% | 0,78 | -21,6% |
| Sangrado GUSTO | 311 | 25,3% | 314 | 25,5% | 0,91 | 493 | -0,2% | 0,99 | -0,8% |
| Moderado o severo | 10 | 0,8% | 18 | 1,5% | 0,13 | 154 | -0,6% | 0,56 | -44,4% |
| Transfusión | 10 | 0,8% | 12 | 1,0% | 0,67 | 620 | -0,2% | 0,83 | -16,5% |
Objetivo Secundarios
| Grupos | 1) ENOXAPARINA 0,5 | 3) HNF | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| n | % | n | % | HR | IC 95 % | NNT (1/(%F-%P) | RA (IF-IP) | p | |
| Sangrado menor no-CABG/Muerte/IAM no fatal/RVDU a 30 días | 74 | 6,9% | 101 | 8,2% | 0,44 | ||||
| Muerte/IAM no fatal/RVDU a 30 días | 66 | 6,2% | 72 | 5,9% | 1,12 | 0,79-1,6 | 318 | 0,3% | 0,51 |
| Muerte/IAM no fatal a 30 días | 59 | 5,5% | 70 | 5,7% | 1,02 | 0,71-1,47 | 565 | -0,2% | 0,91 |
| Muerte a 30 días | 10 | 0,9% | 5 | 0,4% | 3,35 | 0,92-12,19 | 189 | 0,5% | 0,07 |
| IAM no fatal a 30 días | 50 | 4,7% | 65 | 5,3% | 0,91 | 0,62-1,34 | 163 | -0,6% | 0,64 |
| RVDU a 30 días | 8 | 0,7% | 8 | 0,7% | 1,35 | 0,47-3,88 | 1028 | 0,1% | 0,58 |
| Dentro del rango de anticoagulación durante el procedimiento | 771/978 | 78,8% | 223/1134 | 19,7% | <0,001 | ||||
| Grupos | 1) ENOXAPARINA 0,75 | 3) HNF | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| n | % | n | % | HR | IC 95 % | NNT (1/(%F-%P) | RA (IF-IP) | p | |
| Sangrado menor no-CABG/Muerte/IAM no fatal/RVDU a 30 días | 94 | 7,7% | 101 | 8,2% | 0,44 | ||||
| Muerte/IAM no fatal/RVDU a 30 días | 84 | 6,8% | 72 | 5,9% | 1,18 | 0,86-1,62 | 135 | 0,7% | 0,51 |
| Muerte/IAM no fatal a 30 días | 79 | 6,4% | 70 | 5,7% | 1,14 | 0,83-1,58 | 617 | -0,2% | 0,91 |
| Muerte a 30 días | 3 | 0,2% | 5 | 0,4% | 0,61 | 0,15-2,54 | 111 | 0,9% | 0,07 |
| IAM no fatal a 30 días | 76 | 6,2% | 65 | 5,3% | 1,18 | 0,85-1,65 | 204 | 0,5% | 0,64 |
| RVDU a 30 días | 14 | 1,1% | 8 | 0,7% | 1,77 | 0,74-4,21 | 1 | 72,1% | 0,58 |
| Dentro del rango de anticoagulación durante el procedimiento | 1045/1139 | 91,8% | 223/1134 | 19,7% | <0,001 | ||||
| *RVDU: revascularización del vaso diana urgente | |||||||||
Discusión
Este estudio compara la seguridad e la enoxparina (en dos régimenes de 0,5 mg/Kg y 0,75 mg/Kg) frente la HNF en la ICP electiva. La dosis de 0,5 se he mostrado superior a la HNF en cuanto a la reducción del objetivo primario del estudio, mientras que la dosis de 0,75 ha alcanzado el criterio de no inferioridad. Este beneficio se obtiene gracias a reducir las tasas de sangrado mayor en las primeras 48 horas. Además la enoxaprina ha sido superior a la HNF en alcanzar los niveles de anticoagulación diana, lo que refleja la mejor biodisponibilidad de la misma.
No se halló diferencia en los eventos isquémicos entre los grupos, ni en la mortalidad total, aunque el estudio no tenía la suficente potencia para detectar diferencias en el caso de que las hubiese.
El estudio cesó prematuramente su reclutamiento en el grupo de enoxaparina 0,5 mg/Kg al encontrar un exceso de mortalidad en esta rama, aunque en el análisis final de los datos no hubo diferencias estadísticamente significativas entre los tres grupos. Este ligero incremento de mortalidad permanece inexplicado.
En resumen, este estudio demuestra que la enoxaparina intravenosa se asocia con tasas de sangrado menores o similares y con nieveles de anticoagulación más predecibles que la HNF durante el ICP electivo .
Dr. Rodrigo Estévez Loureiro
Dr. Jose Manuel Vázquez Rodríguez
Servicio de Cardiología. Complejo Hospitalario Universitario Juan Canalejo. A Coruña
Ultima revisión: 11/12/2006
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