El estudio SISR intenta determinar la seguridad y eficacia de la implantación de stents recubiertos de sirolimus frente a la braquiterapia intracoronaria como tratamiento de la reestenosis intrastent (RIS).
Propósito
La introducción del stent ha supuesto un gran avance en el campo de la revascularización percutánea coronaria permitiendo una reducción significativa de la tasa de reestenosis respecto a la angioplastia con balón (15-20% vs 30-60%). Sin embargo, la tasa de reestenosis tras la implantación de un stent continúa siendo elevada.El tratamiento de la RIS, causada fundamentalmente por hiperplasia neointimal inducida por el traumatismo de la trama del stent sobre la pared vascular, con las técnicas convencionales es bastante desalentador. Diversos estudios han documentado la superioridad de la braquiterapia intracoronaria mediante catéteres emisores de radiación beta y gamma, respecto a la angiplastia con balón u otras modalidades terapéuticas. Se ha observado que el empleo de stents recubiertos de agentes inmunosupresores, con actividad antiproliferativa y antimigratoria en la pared vascular, reducen significativamente la tasa de RIS. El empleo de stents recubiertos de sirolimus (rapamicina) como tratamiento de reestenosis intrastent no había sido, hasta el momento, evaluada. El estudio SISR ha sido diseñado para demostrar la no inferioridad o superioridad del stent recubierto con sirolimus comparado con la braquiterapia intracoronaria en el tratamiento de la reestenosis intrastent.
Tipo
Estudio prospectivo, randomizado y multicéntrico (26 centros). La inclusión de pacientes tuvo lugar entre Febrero de 2003 y Julio de 2004.
Población
Pacientes con historia de angina estable, angina inestable o isquemia miocárdica silente documentada con presencia angiográfica de RIS. Se requería que la lesión diana presentase una longitud comprendida entre 15 y 40 mm, un diámetro de 2.5 a 3.5 mm y que 1cm distal a la lesión el vaso presentase un calibre de al menos 2,5 mm. Los criterios de exclusión fueron: 1) IAM en las 24 horas previas. 2) FE < 40%. 3) Historia previa de radioterapia torácica o braquitrapia intravascular. 4) Oclusiones totales. 5) Estenosis >50% en TCI (no protegido). 6) Tratamiento de lesiones no diana en los 30 días previos al procedimiento o planeado su tratamiento después del procedimiento. 7) Creatinina sérica de 2 mg/dL o mayor. 8) Pacientes sometidos a implante de stent en la lesión diana en las de 4 semanas previas al procedimiento.
Definiciones
Geopraphic miss: desajuste entre la longitud del vaso tratado con predilatación y la longitud del vaso que recibió el tratamiento indicado. Diámetro luminal mínimo: la media del diámetro luminal mínimo en dos vistas ortogonales por angiografía coronaria cuantitativa. Pérdida luminal tardía: la diferencia entre el diámetro mínimo al completar el procedimiento y su medida a los 6 meses de seguimiento. Ganancia neta: la diferencia entre el diámetro luminal mínimo pre-procedimiento y su medida a los 6 meses de seguimiento. Reestenosis angiográfica binaria: estrechamiento del diámetro luminal > 50% en la lesión diana. IAM no Q: elevación de la CPK 2 veces el límite de la normalidad con fracción MB en rango superior a la normalidad.
Tratamiento en estudio y protocolo del ensayo
Los pacientes fueron randomizados, con una relación 1 a 2, a recibir tratamiento con braquiterapia vascular (radiación beta o gamma) o implante de stent recubierto con sirolimus. En ambos grupos se realizó predilatación con balón. Se realizó una angiografía coronaria basal, al completar el procedimiento y a los 6 meses de seguimiento. En un subgrupo de 100 pacientes se realizó estudio con IVUS para determinar el diámetro luminal del stent y el volumen de obstrucción del mismo.
Tratamiento común
Todos los pacientes fueron tratados con doble antiagregación: AAS (325 mg/día) y clopidogrel (dosis de carga de 300-375 mg seguido de 75 mg/día) o ticlopidina (dosis de carga de 500 mg, seguido de 250 mg/12 horas). Durante el procedimiento se administró heparina intravenosa para mantener un tiempo de coagulación activado > 300 segundos en el grupo de de braquiterapia y > 250 segundos en la rama que recibió tratamiento con stent liberador de sirolimus. La administración de inhibidores de la glicoproteina IIb/IIIa fue dejado a criterio del médico.
Objetivo primario
Fallo del vaso tratado: muerte de origen cardíaco, IAM o revascularización del vaso diana a los 9 meses post-procedimiento.
Objetivos secundarios
Angiográficos: Diámetro mínimo luminal post-procedimiento. Porcentaje de estenosis del vaso en la reestenosis binaria y pérdida tardía por angiografía cuantitativa a los 6 meses. Clínicos: Revascularización de la lesión o del vaso diana a los 6 y 9 meses de seguimiento. Presencia de eventos clínicos mayores: muerte, IAM transmural, IAM no Q, cirugía de revascularización coronaria emergente o revascularización percutánea de la lesión diana.
Análisis
Por intención de tratar.
Financiación
Cordis Corporation
Grupos
Braquiterapia IC
Stent-sirolumus
CARACTERÍSTICAS BASALES
n
%
n
%
n
125
259
p
Características de los pacientes
Edad media (años)
63,5
62,7
0,49
Sexo varón
82
65,6%
176
68,2%
0,64
Antecedentes personales
HTA
104
83,2%
208
80,6%
0,59
Dislipemia
111
88,8%
235
91,5%
0,46
Tabaquismo
81
66,4%
170
66,9%
>0,99
Diabetes mellitus
37
29,6%
86
33,3%
0,49
IAM previo
62
53,0%
111
44,4%
0,15
CABG previa
16
12,9%
39
15,1%
0,64
IC congestiva
12
9,7%
22
8,6%
0,71
Angina inestable
54
50,9%
100
46,9%
0,55
Insuficiencia renal
4
3,2%
24
9,3%
0,04
Historia de alergias
52
41,6%
113
43,8%
0,74
Características angiográficas
Enf, de un vaso (estenosis >50%)
62
49,6%
146
56,6%
0,23
Enf, de dos vasos
40
32,0%
73
28,3%
0,48
Enf, de tres vasos
23
18,4%
39
15,1%
0,46
RIS en DA
56
44,8%
123
47,9%
0,59
RIS en CX
24
19,2%
49
19,1%
>0,99
RIS en CD
45
36,0%
85
33,1%
0,57
Oclusión total
2
1,6%
17
6,7%
0,04
Lesión bifurcada
43
34,7%
72
28,2%
0,23
Uso de stent
25
20,0%
250
96,5%
NA
Edad media (años)
63,5
11,7
62,7
10,7
0,49
FE media % (DS)
55,3
8,5
56,8
9,0
0,13
Longitud media de la lesión (DS)
16,8
8,5
17,2
7,9
0,61
Braquiterapia IC
Stent-sirolumus
PROCEDIMIENTO
n
%
n
%
p
n
125
259
Éxito lesión (<50% residual)
124
99,2%
254
98,8%
> 0,99
Éxito dispositivo
121
96,8%
249
96,5%
> 0,99
Procediento exitoso
124
99,2%
250
97,3%
0,28
Porcentaje del Diámetro de estenosis
67,5%
67,5%
70,4%
70,4%
0,04
Diámetro pre-procedimiento:
media
DS
media
DS
Vaso de referencia
2,62
0,43
2,64
0,44
0,66
Diámetro mínimo luminal
0,86
0,35
0,78
0,51
0,06
Longitud de la lesión
16,76
8,50
17,20
7,90
0,61
Longitud de radiación
39,70
11,00
Longitud del stent final
16,76
7,50
32,50
12,30
NA
Ratio lesión/longitud stent
1,90
0,80
MEDIDAS ANGIOGRÁFICAS
Braquiterapia IC
Stent-sirolumus
basal, post-procedimiento y al 6º mes
media
DS
media
DS
p
n
125
259
Diámetro luminal mínimo segmento analizado (mm)
a) Pre-procedimiento
0,86
0,35
0,78
0,37
0,06
b) Post-procedimiento
1,87
0,39
2,06
0,48
<0,001
c) A los 6 meses
1,52
0,63
1,80
0,63
<0,001
Diámetro luminal mínimo segmento dañado (mm)
a) Post-procedimiento
2,04
0,44
2,43
0,40
<0,001
b) A los 6 meses
1,80
0,69
2,08
0,74
0,001
Estenosis segmento analizado (%)
a) Pre-procedimiento
67,48
11,82
70,38
12,89
0,04
b) Post-procedimiento
28,91
10,44
23,53
12,09
<0,001
c) A los 6 meses
40,97
21,08
32,35
20,62
<0,001
Estenosis segmento dañado (%)
a) Post-procedimiento
22,15
15,52
9,24
11,19
<0,001
b) A los 6 meses
29,73
24,23
21,13
25,88
0,004
Ganancia media aguda (mm)
a) Segmento analizado
1,02
0,40
1,27
0,48
<0,001
b) Segmento dañado
1,18
0,46
1,64
0,44
<0,001
Ganancia neta (mm)
a) Segmento analizado
0,68
0,60
1,00
0,61
<0,001
b) Segmento dañado
0,96
0,68
1,29
0,70
<0,001
Pérdida tardía (mm)
a) Segmento analizado
0,33
0,54
0,27
0,55
0,33
b) Segmento dañado
0,23
0,63
0,33
0,66
0,17
n
105
227
Reestenosis binaria
n
%
n
%
a) Segmento analizado
31
29,5%
45
19,8%
0,07
b) Segmento dañado
18
17,1%
41
18,1%
0,88
Braquiterapia IC
Stent-sirolumus
PATRONES DE RIS (6º MES)
n
%
n
%
p
n
31
45
Tipo de reestenosis intrastent, Nº (%)
1a (Articulación / gap entre stents)
0
0
1b (Marginal)
9
29,0%
7
15,6%
0
1c (Focal)
6
19,4%
21
46,7%
0
1d (Patrón multifocal con el stent)
0
4
8,9%
0
2 (>10mm; hasta los márgenes del stent)
8
25,8%
6
13,3%
0
3 (Difusa; fuera de los márgenes del stent)
6
19,4%
4
8,9%
0
4 (Oclusión total)
2
6,5%
3
6,7%
>0,99
media
DS
media
DS
29
43
Longitud de la reestenosis intrastent
12
6,29
11
6,52
0
EVENTOS CLÍNICOS MAYORES
Braquiterapia IC
Stent-sirolumus
A LOS 270 DÍAS
n
%
n
%
p
RR
IC 95%
NNT
RA (IF-IP)
n
125
259
A) INTRAHOSPITALARIOS
0
4
1,5%
31%
67
-1,5%
– Muerte
0
0
– IAM transmural
0
0
– IAM no Q
0
4
1,5%
31%
67
-1,5%
– CABG emergente
0
0
– CABG de la lesión diana
0
0
– ICP de la lesión diana
0
0
– Revascularización del vaso tratado
0
0
– Fallo del vaso tratado
0
4
1,5%
0,31
67
-1,5%
– Trombosis tardia del stent
0
0
B) INTRA o EXTRAHOSPITALARIOS
24
19,2%
26
10,0%
0,02
1,90
1,1-3,2
11
9,2%
– Muerte
0
0
– IAM transmural
0
1
0,4%
>0,99
250
-0,4%
– IAM no Q
0
6
2,3%
0,18
43
-2,3%
– CABG emergente
0
0
– Revascularización de la lesión diana
24
19,2%
22
8,5%
0,004
2,30
1,3 – 3,9
9
10,7%
– CABG de la lesión diana
6
4,8%
1
0,4%
0,006
12,40
1,5 – 102,2
23
4,4%
– ICP de la lesión diana
20
16,0%
21
8,1%
0,02
2,00
1,1 – 3,5
– Revascularización del vaso tratado
27
21,6%
28
10,8%
0,008
2,00
1,2 – 3,2
9
10,8%
– Fallo del vaso tratado
27
21,6%
32
12,4%
0,02
1,70
1,1 – 2,8
11
9,2%
– Trombosis del stent
0
0
– Trombosis tardia del stent
0
2
0,8%
>0,99
Discusión
La braquiterapia había demostrado ser superior a la angioplastia con balón en el tratamiento de las reestenosis tras la implantación de un stent convencional (RIS). Las limitaciones de esta técnica (reestenosis tardía, reestenosis de los márgenes, problemas logísticos y relacionados con la seguridad de la radiación, etc…) ha favorecido la búsqueda de otras alternativas terapéuticas. Diversos estudios han demostrado que los stents recubiertos con sirolimus (fármaco inmunosupresor inhibidor de la mTOR con propiedad antimitótica, antiproliferativa y antimigratoria) reducen la incidencia de RIS y, estudios no randomizados ofrecen resultados favorables al tratamiento de RIS mediante stents farmacoactivos. El estudio SISR intenta demostrar la no inferioridad o superioridad del tratamiento de RIS con stents liberadores de sirolimus respecto a la braquiterapia.
El estudio SISR demuestra una reducción significativa de fallo del vaso tratado en el grupo tratado con stents recubiertos con sirolimus, a expensas de una reducción de la necesidad de revascularización del vaso tratado. La superioridad del stent de Sirolimus puede explicarse por una mayor ganancia aguda, una pérdida tardía similar a la braquiterapia y la reestenosis de los márgenes observada con la braquiterapia. En el grupo tratado con stent farmacológico se observó una ganancia neta y un diámetro luminal mínimo post-procedimiento y a los 6 meses significativamente mayor.No se observaron diferencias significativas en los otros componentes del end point primario (nº de IAM o muertes). Sobre la base de estos hallazgos el tratamiento de RIS con stents recubiertos con sirolimus parece ser una terapia segura y efectiva. Es necesario un seguimiento a largo plazo para documentar la incidencia de reestenosis o trombosis tardía intrastent. Este estudio sugiere que el stent de sirolimus es seguro y efectivo en el tratamiento de la reestenosis intrastent convencional.
Dra. Raquel Marzoa Rivas Dr. Jose Manuel Vázquez Rodríguez Servicio de Cardiología. Complejo Hospitalario Universitario Juan Canalejo. A Coruña Ultima revisión: 12/09/2006
