| RALES. N Engl J Med 1999;341:709-17 | |
|---|---|
| Propósito | Valorar si el tratamiento con 25 mg al día de espironolactona puede disminuir la mortalidad total en pacientes con insuficiencia cardíaca severa secundaria a disfunción sistólica y que están bajo tratamiento stándard incluyendo IECA si el paciente lo toleraba. |
| Tipo | Ensayo clínico. |
| Población | Pacientes que hubieran estado en fallo cardíaco grado IV de la NYHA en los 6 meses previos, que estuvieran en clase funcional III o IV en el momento de la inclusión, diagnosticados de insuficiencia cardíaca al menos 6 semanas antes, con una fracción de eyección de ventrículo izquierdo menor del 35 % en los ultimos 6 meses. |
| Exclusiones | Pacientes con enfermedad valvular primaria y operable, cardiopatía congénita, angina inestable, fallo hepatico primario, cancer activo o alguna otra amenaza. Tambien se excluyeron pacientes que se habían sometido a trasplante cardíaco o estaban en espera. Tambien se excluyeron a pacientes con creatinina mayor de 2,5 mg/dl o potasio > 5 mm/l |
| Tratamiento común | Los pacientes debían estar en tratamiento con un diurético de asa y un IECA si lo toleraban. Se permitió tratamiento con digital y vasodilatadores pero no con diuréticos ahorradores de potasio. No se recomendaron suplementos de potasio salvo que los niveles de potasio en suero fueran menores de 3,5 mmol/L. |
| Tratamiento en estudio | Los pacientes fueron aleatorizados a 25 mg de espironolactona o placebo. A las 8 semanas de seguimiento podía aumentarse la dosis a 50 mg/dia si se observaba progresión de la insuficiencia cardíaca sin evidencia de hiperpotasemia (K > 6 mmol/L). Si se producía hiperpotasemia podía disminuirse la dosis de espironolactona a 25 mg/48 hs, aunque se recomendó ajustar primero la dosis de otros fármacos. Se realizaron evaluaciones y analitica cada mes durante los primeros 3 meses, luego cada 3 meses durante el primer año y luego cada 6 meses. Se permitió la medicación en estudio en caso de hiperpotasemia severa, creatinina > 4 mg/dl, enfermedad asociada o cualquier otra situación que aconsejara proteger los intereses del paciente. |
| Objetivo primario | Muerte de cualquier causa. Objetivos secundarios: muerte de origen cardiovascular, hospitalización de causa cardiovascular, combinación de los dos previos, cambio en la clase NYHA. |
| Análisis | Por intención de tratar. Seguimiento medio de 2 años. El estudio fue detenido al demostrarse eficacia en el grupo de la espironolactona. |
| Grupos | 1) ESPIRONOLACTONA | 2) PLACEBO | |||
|---|---|---|---|---|---|
| n | % | n | % | ||
| n | 822 | 841 | p | ||
| Mujer | 219 | 26,6% | 227 | 27,0% | NS |
| Raza blanca | 87,0% | 86,0% | NS | ||
| Causa isquémica | 454 | 55,2% | 453 | 53,9% | NS |
| NYHA clase II | 4 | 0,5% | 3 | 0,4% | NS |
| NYHA clase III | 592 | 72,0% | 581 | 69,1% | NS |
| NYHA clase IV | 226 | 27,5% | 257 | 30,6% | NS |
| Tratamiento | |||||
| Diuréticos de asa | 100,0% | 100,0% | NS | ||
| IECA | 95,0% | 94,0% | NS | ||
| Digital | 75,0% | 72,0% | NS | ||
| Aspirina | 36,0% | 37,0% | NS | ||
| Suplemento de potasio | 29,0% | 27,0% | NS | ||
| Beta-bloqueantes | 11,0% | 10,0% | NS | ||
| Detenido tratamiento en estudio | 214 | 26,0% | 200 | 23,8% | |
| Detenido tto por trasplante | 8 | 1,0% | 11 | 1,3% | |
| media (DS) | media (DS) | ||||
| Edad (años): | 65 (12) | 65 (12) | NS | ||
| Presión sistólica (mmHg) | 123 (21) | 122 (20) | NS | ||
| Presión diastólica (mmHg) | 75 (12) | 75 (11) | NS | ||
| FEVI (%) | 25,2 (6,8) | 25,6 (6,7) | NS | ||
| Frecuencia cardíaca (latidos/min) | 81 (14) | 81 (15) | NS | ||
| Dosis media (mg) | 26 | 31 | NS | ||
| Grupos | 1) ESPIRONOLACTONA | 2) PLACEBO | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Resultados (análisis de Cox) | n | % | n | % | p |  (1/(%F-%P) |
 ( – ) |
 |
 (–/) |
| Objetivo Primario | 284 | 34,5% | 386 | 45,9% | <0,001 | 9 | -11,3% | 0,70 | -30,0% |
| Muerte cardiovascular | 226 | 27,5% | 314 | 37,3% | <0,001 | 10 | -9,8% | 0,69 | -31,0% |
| Progresion del fallo cardíaco | 127 | 15,5% | 189 | 22,5% | <0,001 | 14 | -7,0% | 0,64 | -36,0% |
| Muerte súbita | 82 | 10,0% | 110 | 13,1% | 0,02 | 32 | -3,1% | 0,71 | -29,0% |
| Infarto de Miocardio | 17 | 2,1% | 15 | 1,8% | NS | 351 | 0,3% | 1,16 | 16,0% |
| Pacientes hospitalizados CV | 260 | 31,6% | 336 | 40,0% | <0,001 | 12 | -8,3% | 0,70 | -30,0% |
| Nº hospitalizaciones CV | 515 | 753 | 0,70 | -30,0% | |||||
| ACV | 14 | 1,7% | 20 | 2,4% | NS | 148 | -0,7% | 0,70 | -28,4% |
| Cambio en clase NYHA | |||||||||
| Empeora | 38,0% | 48,0% | <0,001 | 10 | -10,0% | 0,79 | -20,8% | ||
| Igual | 21,0% | 18,0% | 33 | 3,0% | 1,17 | 16,7% | |||
| Mejora | 41,0% | 33,0% | 13 | 8,0% | 1,24 | 24,2% | |||
| Efectos Adversos | |||||||||
| Hiperpotasemia severa | 14 | 1,7% | 10 | 1,2% | NS | ||||
| Ginecomastia o dolor en hombres | 61 | 7,4% | 9 | 1,1% | <0,001 | 16 | 6,4% | 6,93 | 593,4% |
| Suspendido por efecto adverso | 62 | 7,5% | 40 | 4,8% | <0,0001 | 36 | 2,8% | 1,59 | 58,6% |
Subgrupos
El análisis de la mortalidad en varios subgrupos mostró una disminución significativa en los pacientes tratados con espironolactona tanto de < 67 o > 66 años, con FEVI < 26 % o >25 %, causa de insuficiencia cardíaca isquémica o no, creatinina media <1,2 o > 1,2 mg/dl, varones o mujeres, NYHA III o IV, uso o no de betabloqueantes o suplementos de potasio, potasio medio < 4,2 o > 4,1 mmol/L. No se observó beneficio en los subgrupos de pacientes sin tratamiento con digoxina o sin IECA.
Discusión
El tratamiento con Espironolactona dismonuyó la incidencia de muerte, de muerte cardiovascular, de hospitalización por causa cardíaca y la combinación de muerte cardiovascular + hospitalización de causa cardíaca, en pacientes con insuficiencia cardíaca secundaria a disfunción sistólica y que recibían tratamiento standard incluyendo IECA. Este efecto se observó despues de 2-3 mese de tratamiento y persistió durante todo el estudio (24 meses). La Espironolactona tambien mejoró la sintomatología según los cambios observados en la clase funcional. La aparición de hiperpotasemia que obligase a suspender el tratamiento fue excepcional (3 pacientes en el grupo de Espironolactona). La reducción de la mortalidad se produjo por reducción de la muerte súbita y por disminución de la mortalidad secundaria a emporamiento de la insuficiencia cardíaca. El efecto favorable de la Espironolactona no parece ser debido a su actividad diurética, a modificaciones hemodinamicas o al aumento del potasio sérico.
Probablemente la espironolactona sea cardioprotectora al mejorar la captación de norepinefrina por el miocardio, inhibir la fibrosis miocardica y vascular, el daño vascular y la disfunción de baroceptores, al inhibir a la Aldosterona. Solamente el 11% de los pacientes en el grupo de espironolactona estaban tomando betabloqueantes, pero el efecto beneficioso se observó en pacientes con y sin betabloqueantes. El efecto beneficioso de la Espironolactona, aun estando asociada a IECA, significa que los IECA no son capaces de inhibir totalmente la producción de la Aldosterona. La dosis recomendada es 25 mg/dia que puede disminuirse a 25 mg/48 hs o aumentarse a 50 mg/dia según la respuesta terapeutica y los niveles de potasio sérico. El principal efecto adverso de la espironolactona fué la ginecomastia y el dolor de mama en varones. El efecto de la espironolactona en pacientes con insuficiencia cardíaca con menor riesgo que la poblacion estudiada, no se conoce. Los resultados de este estudio podrían tener implicaciones en otras condiciones que precisan tratamiento con IECA como son la HTA y el infarto de miocardio
Dr. Jose Manuel Vázquez Rodríguez
Ultima revisión: 19/07/2002
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