| OASIS 6 JAMA. 2006;295:1519-30 | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Importancia | Pese a los multiples avances terapeutidos, la mortalidad de los pacientes con infarto agudo de miocardio con elevacion del ST (STEMI) sigue siendo alta, contituyendo el 50% de las muertes de causa cardiovascular. Los estudios con heparina no fraccionada (HNF), enoxaparina e inhibidores directos de la trombina no han demostrado reduccion de la mortalidad aumentando el riesgo de sangrado en aquellos pacientes tratados con acido acetilsalicico (AAS) y tromboliticos. El fondaparinux es un pentasacardio sintetico que se une a la antitrombina inhibiendo el factor Xa. En el estudio OASIS 5 ha demostrado similar eficacia a enoxaparina en la prevencion de muerte, reinfarto y ACV a las 3 y 6 meses. En el estiduo OASIS 6 se compara la eficacia del tratamiento con fondaparinux con la terapia antitrombotica habitual en paciente con STEMI en la reduccion de la mortalidad y el reinfarto | ||||||||
| Propósito | Comparar el tratamiento con fondaparinux con el tratamiento antitrombotico estandar en pacientes con STEMI en la prevencion de muerte y reinfarto. | ||||||||
| Tipo | Estudio prospectivo, doble ciego, aleatorizado en grupos paralelos y multinacional. | ||||||||
| Población | Pacientes con STEMI y menos de 24 horas desde el inicio de los sintomas (esta ventana se acortó a menos de 12 horas despues de las inclusion de los primeros 4.300 pacientes. | ||||||||
| Exclusiones | Pacientes con contraindicacion para ser anticoagulados, incluyendo aquellos con alto riesgo hemorragico, aquellos que tomaban anticoagulantes orales y aquellos con niveles de creatinina por encima de 3 mmol/L. | ||||||||
| Definición | Reinfarto: en las primeras 24 horas de la randomizacion, a) sintomas anginosos acompañados de reelevacion del ST mayor de 1 mm en por lo menos 2 derivaciones contiguas o depresion persistente del ST mayor de 1 mm en por lo menos 2 derivaciones contiguas no debidas a a evolucion del IAM indice; entre las 24 horas y 7 días de la randomizacion: a) sintomas anginosos durante mas de 20 minutos y 1. CPKMB O CPK > 2 veces el limite superior de la normalidad o 2. elevacion superior al 50% del nivel mas bajo del paciente en aquellos con enzimas elevadas o 3. reelevacion o depresión mayor de 1 mm o nuevas Q en al menos 2 derivaciones contiguas ; despues de 7 días a) elevacion y descenso tipico de marcadores de daño miocardioco (MDM) mayor de 2 veces el límte superior de la normalidad o si los marcadores estaban elevados aumento de los mismos más del 50% de los niveles mas bajos desde el IAM con 1. sintomas, 2. desarrollo de nuevas Q patologicas u 3. otros cambios isquemicos en el electrocardiograma o 4. intervencion sobre las arterias coronarias (cateterismo/cirugía). Despues del intervencionismo coronario percutaneo (PCI), elevacion del CPKMB mayor de 3 veces el límite superior de la normalidad o superior al 50% de los niveles mas bajos despues del IAM. Hemorragia: para comparar con los estudios TIMI se dividieron las hemorragias en: graves (mortal, intracraneal, taponamiento cadiaco, caida de la Hb > 5g/dl contando cada unidad de hematies 1g/dl de Hb), menores ( caida de la Hb de mas de 3 pero menos de 5 g/dl sin cumplir criterios de mayor contando cada unidad 1 g/dl de Hb) y otras. Para comparar con el estudio OASIS 5 se dividieron los eventos hemorragicos en: mayores (trasfusion >2 unidades de hematíes, caida de la Hb > 3 g/dl, hemorragia intracraneal, fatal, retroperitorenal, intraocular o necesidad de intervencion quirúrgica) y menores. | ||||||||
| percutaneo (PCI), elevacion del CPKMB mayor de 3 veces el límite superior de la normalidad o superior al 50% de los niveles mas bajos despues del IAM. Hemorragia: para comparar con los estudios TIMI se dividieron las hemorragias en: graves (mortal, intracraneal, taponamiento cadiaco, caida de la Hb > 5g/dl contando cada unidad de hematies 1g/dl de Hb), menores ( caida de la Hb de mas de 3 pero menos de 5 g/dl sin cumplir criterios de mayor contando cada unidad 1 g/dl de Hb) y otras. Para comparar con el estudio OASIS 5 se dividieron los eventos hemorragicos en: mayores (trasfusion >2 unidades de hematíes, caida de la Hb > 3 g/dl, hemorragia intracraneal, fatal, retroperitorenal, intraocular o necesidad de intervencion quirúrgica) y menores. | |||||||||
| Tratamiento en estudio | Las pacientes se dividieron en 2 estratos en funcion de que estuviese indicado o no el uso de heparina no fraccionada (HNF) a juicio del investigador: estrato 1 (no indicación de HNF) y estrato 2 (indicacion de HNF). Estrato 1: los pacientes fueron aleatorizados a dos grupos: a) fondaparinux 2.5 mg una vez al día b) placebo durante 8 días o hasta el alta si esta se producía antes. Estrato 2: los pacientes fueron aleatorizados a dos grupos: a) fondaparinux (dosis inicial intravenosa seguida de dosis subcutaneas) durante 8 días o hasta el alta si esta se producía antes b) control (60 UI/Kg de HNF seguidas de infusion de 12 UI/Kg hora durante 24-48 horas La máxima dosis en bolo fue de 4000 UI y la infusión I.V. máxima de 1000 UI/hora para pacientes con peso mayor de 70 kg ajustada para mantener un TTPA entre 1.5 y 2 veces el control. dosis mayores podía ser utilizadas durante la PCI. Dosis equivalentes de placebo fueron administrados al glupo de fondaparinux. En el grupo control se administró placeso subcutaneo durante 8 días o hasta el alta. Los pacientes de estrato 2 a los que se realizó ACTP primaria recibieron un bolo incial (fondaparinux o placebo) inmediatamente | ||||||||
| antes del procedimiento ajustandose la dosis al uso previo de HNF e inhibidores GIIb/IIIa | |||||||||
| Objetivo primario | Muerte o ReIAM a 30 días. | ||||||||
| Objetivo secundario | Muerte o ReIAM a 9 días, a 3 y a 6 meses. | ||||||||
| Análisis | Por intención de tratar. Seguimiento entre 3 y 6 meses.. | ||||||||
| Financiación | Sanofi-Aventis y Glaxo-SmithKline | ||||||||
Características basales
| Grupos | 1) Placebo o HNF | 2) Fondaparinux | ||
|---|---|---|---|---|
| n | 6056 | 6036 | ||
| Media | DE | Media | DE | |
| Edad (años) | 61,5 | 12,2 | 61,6 | 12,3 |
| Frecuencia cardiaca (lpm) | 76 | 14,4 | 76,3 | 14,5 |
| Presion arterial sistolica media (mmHg) | 134,3 | 23,5 | 134 | 23,2 |
| Mediana | RIC | Mediana | RIC | |
| Tiempo desde el inicio de los sintomas a la radomizacion (horas) | 4,8 | (3-8,5) | 4,8 | (2,9-8,6) |
| n | % | n | % | |
| Sexo varón | 4363 | 71,9% | 4393 | 72,8% |
| Historia cardiovascular previa | ||||
| IAM | 746 | 12,3% | 772 | 12,8% |
| Cirugia de revascularización o PCI | 237 | 3,9% | 235 | 3,9% |
| Enfermedad cerebrovascular | 385 | 6,4% | 416 | 6,9% |
| Insuficiencia cardíaca congestiva | 840 | 13,9% | 844 | 14,0% |
| Diabetes mellitus | 1064 | 17,6% | 1088 | 13,0% |
| HTA | 3307 | 54,6% | 3274 | 54,3% |
| Fumadores | 3467 | 57,2% | 3552 | 58,8% |
| Electrocardiograma basal al ingreso | ||||
| Elevacion del ST > 2 mm | 3728 | 61,6% | 3610 | 59,8% |
| Elevacion del ST > 1 mm | 2183 | 36,0% | 2282 | 37,8% |
| Nuevo BRIHH | 60 | 1,0% | 58 | 1,0% |
| Indicativo de verdadero IAM posterior | 74 | 1.2% | 80 | 1,3% |
| Tratamiento en los 7 días prerrandomizacion | ||||
| Aspirina | 3741 | 61,8% | 3728 | 61,8% |
| B-bloqueantes | 1593 | 26,3% | 1597 | 26,5% |
| IECAs | 1560 | 25,8% | 1516 | 25,1% |
| HNF | 880 | 14,5% | 907 | 15,0% |
| Calcioantagonistas | 598 | 9,9% | 648 | 10,7% |
| Clopidogrel o ticlopidina | 1006 | 16,6% | 957 | 15,9% |
| HBPM | 107 | 1,8% | 114 | 1,9% |
| Antagonistas del receptor GIIb/IIIa | 117 | 1,9% | 113 | 1,9% |
| Bivalirudina o hirudina | 2 | <0,1% | 2 | <0,1 |
| Hipolipemiantes | 689 | 11,4% | 671 | 11,1% |
| Tratamiento tras la randomizacion | ||||
| Aspirina | 3839 | 96,4% | 3541 | 96,8% |
| B-bloqueantes | 5074 | 83,8% | 5092 | 84,4% |
| IECAs | 4847 | 80,0% | 4795 | 79,4% |
| HNF | 681 | 11,2% | 651 | 10,8% |
| Calcioantagonistas | 598 | 9,9% | 648 | 10,7% |
| Clopidogrel o ticlopidina | 3540 | 58,5% | 3481 | 57,7% |
| HBPM | 107 | 1,8% | 114 | 1,9%_ |
| Antagonistas del receptor GIIb/IIIa | 117 | 1,9% | 113 | 1,9% |
| Bivalirudina o hirudina | 2 | <0,1% | 2 | <0,1% |
| Hipolipemiantes | 4529 | 74,8% | 4494 | 74,5% |
| Procedimiento en el hospital | ||||
| Angiografía coronaria | 2625 | 43,3% | 2656 | 44,0% |
| PCI | 2231 | 36,8% | 2228 | 36,9% |
| Primaria | 1903 | 31,4% | 1886 | 31,2% |
| Otra | 328 | 5,4% | 342 | 5,7% |
| Trombolisis | 2744 | 45,3% | 2692 | 44,6% |
| Cirugía de revascularización | 80 | 1,3% | 69 | 1,1% |
| Precedimientos despues del alta | ||||
| Angiografía coronaria | 413 | 6,8% | 396 | 6,6% |
| PCI | 201 | 3,3% | 213 | 3,5% |
| Cirugía de revascularización | 144 | 2,4% | 170 | 2,8% |
| Grupos | 1) Placebo o HNF | 2) Fondaparinux | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Resultados: objetivo 1º y 2º | n | % | n | % | Intervalo de confianza | p | NNT | RA (IF-IP) |
| n | 6056 | 6036 | ||||||
| Muerte o reinfarto | ||||||||
| Día 9 | 537 | 8,9% | 444 | 7,4% | 0,83 (0,73-0,94) | 0,003 | 67 | 1,5% |
| Días 30 | 677 | 11,2% | 585 | 9,7% | 0,86 (0,77-0,96) | 0,008 | 67 | 1,5% |
| Final del estudio (3-6 meses) | 857 | 14,8% | 756 | 13,4% | 0,88 (0,79-0,97) | 0,008 | 71 | 1,4% |
| Muerte | ||||||||
| Dia 9 | 425 | 7,0% | 368 | 6,1% | 0,87 (0,75-1) | 0,04 | 111 | 0,9% |
| Días 30 | 540 | 8,9% | 470 | 7,8% | 0,87 (0,77-0,98) | 0,03 | 91 | 1,1% |
| Final del estudio (3-6 meses) | 674 | 11,6% | 598 | 10,5% | 0,88 (0,79-0,99) | 0,03 | 91 | 1,1% |
| Reinfarto | ||||||||
| Día 9 | 136 | 2,3% | 92 | 1,6% | 0,67 (0,52-0,88) | 0,004 | 143 | 0,7% |
| Días 30 | 175 | 3,0% | 142 | 2,5% | 0,81 (0,65-1,01) | 0,06 | 200 | 0,5% |
| Final del estudio (3-6 meses) | 245 | 4,6% | 200 | 3,8% | 0,81 (0,67-0,97) | 0,03 | 125 | 0,8% |
| Resultados: objetivos por estratos | 1) Placebo o HNF | 2) Fondaparinux | Intervalo de confianza | ||
|---|---|---|---|---|---|
| Muerte o reinfarto a 9 días | n | % | n | % | |
| Estrato 1 | 314 | 11,1% | 239 | 8,5% | 0,76 (0,64-0,89) |
| Estrato 2 | 223 | 6,9% | 205 | 6,4% | 0,92 (0,76-1,11) |
| Muerte o reinfarto a 30 días | |||||
| Estrato 1 | 396 | 14,0% | 317 | 11,2% | 0,79 (0,68-0,92) |
| Estrato 2 | 281 | 8,7% | 268 | 8,3% | 0,96 (0,81-1,13) |
| Muerte o reinfarto al final del estudio | |||||
| Estrato 1 | 469 | 17,3% | 413 | 15,9% | 0,87 (0,76-0,99) |
| Estrato 1 | 388 | 12,7% | 343 | 11,2% | 0,88 (0,76-1,02) |
| Resultados: objetivos según se realizase PCI primaria o no en el estrato 2 |
1) Placebo o HNF | 2) Fondaparinux | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 9 días | n | % | n | % | Intervalo de confianza | p | NNT | RA (IF-IP) |
| Muerte o reinfarto | ||||||||
| No PCI primaria | 145 | 10,9% | 127 | 9,5% | 0,87 (0,69-1,10) | 0,25 | 71 | 1,4% |
| PCI | 78 | 4,1% | 78 | 4,2% | 1,01 (0,74-1,38) | 0,96 | 1000 | -0,1% |
| Muerte | ||||||||
| No PCI primaria | 113 | 8,5% | 108 | 7,9% | 0,94 (0,72-1,22) | 0,62 | 167 | 0,6% |
| PCI | 60 | 3,2% | 60 | 3,2% | 1,01 (0,70-1,44) | 0,97 | 0,0% | |
| Reinfarto | ||||||||
| No PCI primaria | 43 | 3,4% | 24 | 1,9% | 0,55 (0,34-0,91) | 0,02 | 67 | 1,5% |
| PCI | 21 | 1,1% | 20 | 1,1% | 0,96 (0,52-1,77) | 0,9 | 0,0% | |
| 30 días | ||||||||
| Muerte o reinfarto | ||||||||
| No PCI primaria | 184 | 13,8% | 153 | 11,5% | 0,82 (0,66-1,02) | 0,08 | 43 | 2,3% |
| PCI | 97 | 5,1% | 115 | 6,1% | 1,2 (0,91-1,57) | 0,19 | 100 | -1,0% |
| Muerte | ||||||||
| No PCI primaria | 145 | 10,9% | 128 | 9,6% | 0,88 (0,69-1,12) | 0,29 | 77 | 1,3% |
| PCI | 74 | 3,9% | 85 | 4,5% | 1,16 (0,85-1,58) | 0,36 | 167 | -0,6% |
| Reinfarto | ||||||||
| No PCI primaria | 54 | 4,3% | 33 | 2,6% | 0,6 (0,39-0,93) | 0,02 | 59 | 1,7% |
| PCI | 29 | 1,6% | 36 | 2,0% | 1,25 (0,77-2,05) | 0,36 | 250 | -0,4% |
| Fin de estudio (90-180 días) | ||||||||
| Muerte o reinfarto | ||||||||
| No PCI primaria | 245 | 19,0% | 193 | 14,9% | 0,77 (0,64-0,93) | 0,008 | 24 | 4,1% |
| PCI | 143 | 8,2% | 150 | 8,5% | 1,06 (0,84-1,33) | 0,61 | 333 | -0,3% |
| Muerte | ||||||||
| No PCI primaria | 195 | 15,1% | 155 | 11,9% | 0,79 (0,64-0,97) | 0,03 | 31 | 3,2% |
| PCI | 104 | 5,9% | 107 | 6,1% | 1,04 (0,79-1,36) | 0,79 | 500 | -0,2% |
| Reinfarto | ||||||||
| No PCI primaria | 75 | 6,5% | 47 | 4,0% | 0,61 (0,43-0,88) | 0,009 | 40 | 2,5% |
| PCI | 53 | 3,3% | 53 | 3,2% | 1,01 (0,69-1,48) | 0,95 | 1000 | 0,1% |
| Grupos | 1) Placebo o HNF | 2) Fondaparinux | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Resultados: sangrado a 9 días | n | % | n | % | |||
| n | 6056 | 6036 | Intervalo de confianza | p | RA (IF-IP) | ||
| Hemorragia grave | |||||||
| Todos los casos | 79 | 1,30% | 61 | 1% | 0,77 (0,55-1,08) | 0,1% | 0,3% |
| Fatal | 49 | 0,8% | 35 | 0,6% | 0,72 (0,47-1,10) | 0,13 | 0,2% |
| Intracraneal | 10 | 0,2% | 11 | 0,2% | 1,1 (0,47-2,60) | 0,82 | 0,0% |
| Retroperitoneal | 2 | 0,0% | 0 | 0,0% | |||
| Taponamiento cardiaco | 48 | 0,8% | 28 | 0,5% | 0,59 (0,37-0,93) | 0,02 | 0,3% |
| Caída de Hb > 5g/dl | 17 | 0,3% | 19 | 0,3% | 1,12 (0,58-2,15) | 0,74 | 0,0% |
| Estrato 1 (vs placebo) | 44 | 1,6% | 28 | 1,0% | 0,63 (0,40-1,02) | 0,06 | 0,6% |
| Estrato 2 (vs HNF) | 35 | 1,1% | 33 | 1,1% | 0,95 (0,59-1,52) | 0,82 | 0,0% |
| No PCI | 29 | 2,2% | 20 | 1,5% | 0,69 (0,39-1,22) | 0,2 | 0,7% |
| PCI | 6 | 0,3% | 13 | 0,7% | 2,18 (0,83-5,74) | 0,11 | -0,4% |
| Hemorragias mayores | |||||||
| Todos los casos | 130 | 2,1% | 107 | 1,8% | 0,83 (0,64-1,06) | 0,14 | 0,3% |
| Estrato 1 | 57 | 2,0% | 39 | 1,4% | 0,68 (0,45-1,02) | 0,07 | 0,6% |
| Estrato 2 (vs HNF) | 73 | 2,3% | 68 | 2,1% | 0,93 (0,67-1,30) | 0,69 | 0,2% |
| No PCi | 42 | 3,2% | 28 | 2,2% | 0,66 (0,41-1,07) | 0,09 | 1,0% |
| PCI | 31 | 1,7% | 40 | 2,20% | 1,3 (0,81-2,08) | 0,27 | -0,5% |
Discusión
En el estuido OASIS 6 se observó un beneficio estadísticamente significativo de los pacientes con IAM con elevación de ST de menos de 24 horas de evolución que recibieron Fondaparinux frente a los sometidos a tratamiento convencional (HNF o placebo según presentasen o no indicación de anticoagulación a criterio del investigador) en la combinación de muerte o reinfarto a los 9 días, 30 días y final del estudio (3-6 meses). La reduccion observada en la mortalidad ocurrió a expensas de las muertes de causa cardiovascular.
En el analisis por subgrupos se apreció superioridad del tratamiento con fondaparinux :
A) en el estrato 1 (pacientes sin indicacion para anticoagulación a criterio del investigador – 2/3 de estos pacientes fueron lisados con SK-), pero no en el estrato 2 (pacientes con indicación de antiacoagulación según el juicio del investigador). Estas diferencias pudieran ser debidas al hecho de que la mitad de los pacientes del estrato 2 fueron sometidos a angioplastia primaria y en ellos el fondaparinux no fue superior a HNF. Los autores indican como probables causas la menor duracion del tratamiento anticoagulante con fondaparinux y el perfil de riesgo más favorable de aquellos a los que se practicó PCI.
B) En los que, segun el score GRACE eran de mayor riesgo (puntuacion > 112) fondaparinux fue superior a la terapia convencional.
Con respecto a las hemorragias se observó una tendencia a la reduccion de sangrados mayores y fatales con fondaparinux. La menor incidencia de hemorragias dentro del estrato 1 en el grupo fondaparinux frente al grupo placebo es de significado incierto (¿azar?). Los pacientes que recibieron tratamiento con fondaparinux y fueron a angioplastia primaria tuvieron más complicaciones durante el procedimiento (trombosis del cateter guia, cierre brusco de arteria coronaria, trombos, fenomeno de no reflow, diseccion y perforacion). Estas diferencias no se observaron en aquellos que habían recibido HNF previa al cateterismo ni en aquellos a los que se realizó PCI programada tras el ingreso (a estos últimos se les administro HNF por protocolo); no hubo en ambos casos incrementos en la mortalidad, IAM o hemorragias. A la luz de los resultados del OASIS 6, el fondaparinux parece un fármaco seguro, eficaz sobre todo en el subgrupo de pacientes no reperfundidos o lisados.
Dr. P. Pazos López
Dr. Jose Manuel Vázquez Rodríguez
Servicio de Cardiología. Complejo Hospitalario Universitario Juan Canalejo. A Coruña
Ultima revisión: 20/06/2006
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