| IDEAL. JAMA 2005;294:2437-45 | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Importancia | Conseguir una disminución en los niveles de LDL se ha convertido el la última década en una de las metas a alcanzar el los pacientes con enfermedad coronaria (actualmente el objetivo es < de 100 mg/dl, y menos de 70 en pacientes de muy alto riesgo como los diabéticos). A tenor de los resultados del estudios 4S, el tratamiento más frecuente para conseguir este objetivo en los paises del norte de Europa, ha sido simvastatina a dosis entre 20 y 40 mg. En recientes estudios como el TNT, la atorvastatina a altas dosis ha demostrado una mejoría en el pronostico cardiovascular de estos pacientes. Este estudio compara ambas estrategias. | ||||||||
| Propósito | Demostrar si una reducción intensa de los nieves de LDL mediante el uso de atorvastatina a altas dosis tendría beneficio incremental comparado con las dosis moderadas y más ampliamente utilizadas de simvastatina. | ||||||||
| Tipo | Estudio prospectivo, multicéntrico, randomizado, no ciego. | ||||||||
| Población | Pacientes de edad menor o igual a 80 años con historia de infarto agudo de miocardio (IAM) | ||||||||
| Exclusiones | Administración de estatinas a dosis superiores al equivalente de 20 mg de simvastatina, alguna contraindicación conocida para el uso de estatinas, intolerancia previa a estatinas a dosis altas o bajas, niveles de enzimas hepáticas por encima de 2 veces el límite superior de la normalidad, embarazo a o lactancia, síndrome nefrótico, diabetes mellitus no controlada, hipotiroidismo no controlado, niveles de triglicéridos (TG) en plasma > 600 mg/dl, insuficiencia cardíaca congestiva en clase funcional NYHA IIIb- IV, enfermedad valvular hemodinámicamente significativa, trastornos gastrointestinales que afectansen a a la absorción de estatinas, tratamiento con otros fármacos que inferfiriesen seriamente con la farmacocinética de las estatinas y tratamiento con otros fármacos reductores de lípidos. | ||||||||
| Tratamiento en estudio | Grupo 1: tratamiento con simvastatina a dosis de 20 mg/día. Grupo 2: tratamiento con atorvastatina a dosis de 80 mg/día. Se realizó un seguimiento a las 12 y 24 semanas y despues cada 6 meses. Si a las 24 semanas los niveles del LDL eran superiores a 190 md/dl, la dosis de simvastatina podía incrementarse a 40 mg/día. Se podía reducir la dosis de atorvastatina a 40 mg/dl en caso de efectos adversos. Si los niveles de LDL bajaban de 39 mg/dl se notificaría pudiéndose reducir la dosis de la estatina empleada. Las determinaciones analíticas se realizaron en ayunas en el momento de la inclusión, a las 12 semanas, a las 24 semanas, al año y anualmente desde entonces. | ||||||||
| Objetivo primario | Combinado de muerte por causa coronaria, hospitalización por IAM no fatal o parada cardíaca resucitada. | ||||||||
| Objetivo secundario | a) Eventos cardiovasculares mayores (cualquier evento primario más accidente cerebrovascular -ACV-), b) Cualquier evento coronario (cualquier evento primario, cualquier proceso de revascularización coronaria u hospitalización por angina inestable) c) Cualquier evento cardiovascular (cualquiera de los anteriores más hospitalización por insuficiencia cardíaca congestiva diagnosticada por primera vez y enfermedad vascular periférica diagnosticada clínicamente por primera vez o ingreso por esta causa. d) Componentes individuales de los objetivos compuestos y e) Mortalidad por cualquier causa | ||||||||
| Análisis | Por intención de tratar. Seguimiento medio de 4.8 años | ||||||||
| Financiación | Pfizer | ||||||||
| CARACTERISTICAS BASALES | |||||
|---|---|---|---|---|---|
| Grupos | 1) Simvastatina | 2) Atorvastatina | |||
| n | %/DS | n | %/DS | ||
| n | 4449 | 4439 | p | ||
| Edad -años- (DS) | 61,6 | 9,5 | 61,8 | 9,5% | NS |
| Tiempo trascurrido desde el último IAM (meses) | 22 | 21 | NS | ||
| IMC (kg/m2) (DS) | 27,3 | 3,8 | 27,3 | 3,9 | NS |
| Tensión Arterial (mmHg) | |||||
| Sistólica media (DS) | 137 | 19,9 | 136,7 | 20,2 | NS |
| Diastólica media (DS) | 80,66 | 10,2 | 80,1 | 10,3 | |
| Hombres | 3597 | 80,8% | 3590 | 80,9% | NS |
| Historia cardiovascular previa | |||||
| Más de un IAM previo | 758 | 17,0% | 738 | 16,6% | NS |
| Cirugia de revascularización solo | 747 | 16,8% | 732 | 16,5% | NS |
| ACTP solo | 877 | 19,7% | 885 | 19,9% | NS |
| Ambas (ACTP+CABG) | 163 | 3,7% | 127 | 2,9% | NS |
| Enfermedad cerebrovascular | 376 | 8,5% | 353 | 8,0% | NS |
| Enfermedad arterial periférica | 195 | 4,4% | 182 | 4,1% | NS |
| Insuficiencia cardíaca congestiva | 244 | 5,5% | 293 | 6,6% | NS |
| Fibrilación auricular | 336 | 7,6% | 347 | 7,8% | |
| Factores de riesgo. | |||||
| Diabetes mellitus | 537 | 12,1% | 532 | 12,0% | NS |
| HTA | 1469 | 33,0% | 1461 | 32,9% | NS |
| Fumadores | 943 | 21,2% | 892 | 20,1% | NS |
| Exfumadores | 2614 | 58,8% | 2577 | 58,1% | NS |
| Tratamiento concomitante | |||||
| Aspirina | 3536 | 79,5% | 3494 | 78,7% | NS |
| Warfarina o dicumarínicos | 559 | 12,6% | 558 | 12,6% | NS |
| B-bloqueantes | 3291 | 73,7% | 3377 | 76,1% | NS |
| Antagonistas del calcio | 840 | 18,9% | 882 | 19,9% | NS |
| IECAs | 1367 | 30,7% | 1296 | 29,2% | NS |
| ARA II | 270 | 6,1% | 263 | 5,9% | NS |
| Tratamiento con estatinas prerrandomización | |||||
| Simvastatina | 2230 | 50,1% | 2233 | 50,3% | NS |
| Atorvastatina | 512 | 11,5% | 499 | 11,2% | NS |
| Pravastatina | 431 | 9,7% | 419 | 9,4% | NS |
| Otras estatinas | 202 | 4,5% | 187 | 4,2% | NS |
| Grupos | 1) Simvastatina | 2) Atorvastatina | |||
| n | ES | n | ES | Reducción absoluta media al año (IC) | |
|---|---|---|---|---|---|
| n (basal) | 4438 | 4425 | |||
| 12 semanas | 4373 | 4335 | |||
| 1 año | 4290 | 4200 | |||
| 2 años | 4168 | 4099 | |||
| 3 años | 4033 | 4984 | |||
| 4 años | 4930 | 3861 | |||
| 5 años | 775 | 759 | |||
| LDL mg/dl (basal) | 121,4 | 0,5 | 121,6 | 0,5 | 22,9 (23,9 a 21,8) |
| 12 semanas | 104,7 | 0.4 | 77.7 | 0,4 | |
| 1 año | 102 | 0,4 | 79,1 | 0.4 | |
| 2 años | 103,6 | 0,4 | 82,1 | 0,4 | |
| 3 años | 106,4 | 0,4 | 85,8 | 0,4 | |
| 4 años | 103,8 | 0,4 | 83,6 | 0,4 | |
| 5 años | 99,8 | 0.9 | 80 | 1 | |
| Colesterol total mg/dl (basal) | 195,9 | 0,6 | 196,8 | 0,6 | |
| 12 semanas | 179,3 | 0,5 | 145,5 | 0,5 | 28,7 (29,9 a 27,4) |
| 1 año | 175,9 | 0,5 | 147,4 | 0,5 | |
| 2 años | 176,9 | 0,5 | 150,3 | 0,5 | |
| 3 años | 180,2 | 0,5 | 154,4 | 0,5 | |
| 4 años | 180,4 | 0,5 | 154,7 | 0,6 | |
| 5 años | 176,8 | 1 | 153,4 | 1,3 | |
| HDL mg/dl (basal) | 46,1 | 0,2 | 46 | 0,2 | |
| 12 semanas | 47,3 | 0,2 | 45,4 | 0,2 | 1.3 (1,6 a 1) |
| 1 año | 47,1 | 0,2 | 45,7 | 0,2 | |
| 2 años | 47,2 | 0,2 | 46 | 0,2 | |
| 3 años | 47,6 | 0,2 | 36,4 | 0,2 | |
| 4 años | 50,2 | 0,2 | 48,6 | 0,2 | |
| 5 años | 50,6 | 0,5 | 50,1 | 0,5 | |
| Triglicéridos mg/dl (basal) | 146,6 | 1,1 | 151,1 | 1,2 | |
| 12 semanas | 141,8 | 1,3 | 115,5 | 0,9 | 25,8 (28,3 a 23,3) |
| 1 año | 139,5 | 1,3 | 116,3 | 1 | |
| 2 años | 136,4 | 1,3 | 114,1 | 1,1 | |
| 3 años | 136,4 | 1,4 | 114,8 | 1,2 | |
| 4 años | 136,9 | 1,3 | 115,6 | 1,1 | |
| 5 años | 137,2 | 2,7 | 118,5 | 2,7 | |
| Apolipoproteína A1 g/l (basal) | 1,39 | 0,01 | 1,39 | 0,01 | |
| 12 semanas | 1,42 | 0,01 | 1,35 | 0,01 | 0,06 (0,07 0,06) |
| 1 año | 1,44 | 0,01 | 1,38 | 0,01 | |
| 2 años | 1,47 | 0,01 | 1,41 | 0,01 | |
| 3 años | 1,49 | 0,01 | 1,43 | 0,01 | |
| 4 años | 1,5 | 0,01 | 1,44 | 0,01 | |
| 5 años | 1,52 | 0,01 | 1,48 | 0,01 | |
| Apolipoproteína B g/l (basal) | 1,19 | 0,01 | 1,19 | 0,01 | |
| 12 semanas | 1,05 | 0,01 | 0.80 | 0,01 | 0.23 (0,24 a 0,22 |
| 1 año | 1,07 | 0,01 | 0,84 | 0,01 | |
| 2 años | 1,03 | 0,01 | 0,82 | 0,01 | |
| 3 años | 1,06 | 0,01 | 0,86 | 0,01 | |
| 4 años | 1,09 | 0,01 | 0,9 | 0,01 | |
| 5 años | 1,08 | 0,01 | 0,91 | 0,01 | |
| Grupos | 1) Simvastatina | 2) Atorvastatina | ||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Resultados: eventos | n | % | n | % | Razon de riesgo | IC 95 % | NNT | RA (IF-IP) | IC 95 % | p | NNT | RA (IF-IP) |
| Objetivo primario | 463 | 10,4% | 411 | 9,3% | 0.89 | 0,78-1,1 | 91 | 1,1% | 0,78-1,01 | 0,07 | 91 | 1,1% |
| Muerte por evento coronario | 178 | 4,0% | 175 | 3,9% | 0,99 | 0,80-1,22 | 1000 | 0,1% | 0,80-1,22 | 0,9 | 1000 | 0,1% |
| IAM no fatal | 321 | 7,2% | 267 | 6,0% | 0,83 | 0,71-0,98 | 83 | 1,2% | 0,71-0,98 | 0,02 | 83 | 1,2% |
| Parada cardíaca resucitada | 7 | 0,2% | 10 | 0,2% | 0,0% | |||||||
| Objetivos secundarios | ||||||||||||
| Cualquier evento coronario | 1059 | 23,8% | 898 | 20,2% | 0,84 | 0,76-0.91 | 28 | 3,6% | 0,76-0,91 | < 0,001 | 28 | 3,6% |
| Revascularización coronaria | 743 | 16,7% | 579 | 13,0% | 0.77 | 0,69-0,86 | 27 | 3,7% | 0,69-0,86 | < 0,001 | 27 | 3,7% |
| Hospitalización por angina inestable | 235 | 5,3% | 196 | 4,4% | 0,83 | 0,69-1,01 | 111 | 0,9% | 0,69-1,01 | 0,06 | 111 | 0,9% |
| Evento cardiovascular mayor y ACV | 606 | 13,7% | 533 | 12,0% | 0,87 | 0,78-0,98 | 59 | 1,7% | 0,78-0,98 | 0,02 | 59 | 1,7% |
| ACV fatal o no fatal | 174 | 3,9% | 151 | 3,4% | 0,87 | 200 | 0,5% | 0,70-1,08 | 0,2 | 200 | 0,5% | |
| Cualquier evento cardiovascular | 1370 | 30,8% | 1176 | 26,5% | 0,84 | 0,78-0,91 | 23 | 4,3% | 0,78-0,91 | < 0,01 | 23 | 4,3% |
| Enfermedad arterial periférica | 167 | 3,8% | 127 | 2,9% | 0,76 | 0,61-0,96 | 111 | 0,9% | 0,61-0,96 | 0,02 | 111 | 0,9% |
| Hopitalización por ICC no fatal | 123 | 2,8% | 99 | 2,2% | 0,81 | 0,62-1,05 | 167 | 0,6% | 0,62-1,05 | 0,11 | 167 | 0,6% |
| Mortalidad por cualquier causa | 374 | 8,4% | 366 | 8,2% | 0,98 | 0,85-1,13 | 500 | 0,2% | 0,85-1,13 | 0,81 | 500 | 0,2% |
| Muerte por causa cardiovascular | 218 | 4,9% | 223 | 5,0% | 1,03 | 0,85-1,24 | 1000 | -0,1% | 0,85-1,24 | 0,78 | 1000 | -0,1% |
| Muerte por causa no cardiovascular | 156 | 3,5% | 143 | 3,2% | 0,92 | 0,73-1,15 | 333 | 0,3% | 0,73-1,15 | 0,47 | 333 | 0,3% |
| Enfermedad maligna | 112 | 2,5% | 99 | 2,2% | 0,89 | 0,68-1,16 | 333 | 0,3% | 0,68-1,16 | 0,38 | 333 | 0,3% |
| Suicidio, muerte violenta o accidental | 9 | 0,2% | 5 | 0,1% | ||||||||
| Otras causas de muerte | 30 | 0,7% | 32 | 0,7% | ||||||||
| Grupos | 1) Simvastatina | 2) Atorvastatina | |||
|---|---|---|---|---|---|
| Efectos adversos | n | % | n | % | p |
| Cualquier efecto adverso | 4202 | 94,4% | 4204 | 94,7% | 0,62 |
| Algún efecto adverso serio | 2108 | 47,4% | 2064 | 46,5% | 0,42 |
| Algún efecto adversos que motivo suspensión del tratamiento | 186 | 2,2% | 426 | 9,6% | <0,001 |
| Efectos adversos que motivaron la suspensión del tratamiento con una incidencia > 0,5% en algún grupo de tratamiento | |||||
| Mialgias | 51 | 1,1% | 97 | 2,2% | <0,001 |
| Diarrea | 9 | 0,2% | 38 | 0,9% | <0,001 |
| Dolor abdominal | 10 | 0,2% | 37 | 0,8% | <0,001 |
| Nauseas | 6 | 0,1% | 22 | 0,5% | <0,004 |
| Miopatías comunicadas por el investigador | 11 | 0,3% | 6 | 0,1% | <0,33 |
| Rabdomiolisis comunicadas por el investigadorl | 3 | 0.07% | 2 | 0.05% | >0,99 |
| GOT/AST > x3 LSN en dos determinaciones consecutivas | 2 | 0.04% | 18 | 0.41% | <0,01 |
| GPT/ALT > x3 LSN en dos determinaciones consecutivas | 5 | 0.11% | 43 | 0.97% | <0,001 |
| Miopatía definida como CPK > x10 LSN y síntomas | 0 | 0,0% | 0 | 0,0% | |
Discusión
En este estudio no se alcanzó significación estadística en el objetivo primario (combinado de muerte, hospitalización por IAM y parada cardíaca resucitada), aunque se observaron reducciones significativas en el desarrollo de IAM no fatal y en los objetivos secundarios siguientes: a) cualquier evento coronario, b) cualquier evento cardiovascular y c) eventos cardiovasculares mayores y ACV. Tampoco se encontraron diferencias en la mortalidad cardiovascular o por cualquier causa. Pese a todo los resultados son acordes con un reciente metaanálisis en el que se encontró una reducción del 5.5% en la incidencia de eventos coronarios mayores y del 5% en eventos cardiovasculares mayores por cada 10mg/dl de reducción de LDL-C.
Las razones por la cuales pudo no alcanzarse la significación en el objetivo primario podrían ser las siguientes: 1.- Diferencias insuficientes en los niveles de LDL entre los grupos: la reducción del 49% en el grupo de atorvastatina fue menor de la esperada. A pesar de que la adherencia al tratamiento fue excelente no fue tan buena como en el grupo de simvastatina. 2.- El seguimieno fue de 4.8 años si bien el protocolo inicial del estudio contemplaba un seguimiento a 5.5 años 3.- El efecto de la simvastina en el aumento de los niveles de HDL podría atenuar el efecto de la atorvastatina en la reducción de los niveles de LDL aunque esto aún no ha sido probado.
Con respecto a los efectos adversos serios no se obervaron diferencias apreciándose sin embargo mayor número de efectos leves en el grupo de atorvastatina. Si bien esto puede reflejar una mayor intolerancia hay que tener en cuenta que este estudio no fue ciego (la prescripción de fármacos era conocida por paciente e investigador) lo cual puede haber sesgado el número de efectos adversos leves en el grupo de atorvastatina. El grupo de simvastatina presentó una mejor tolerancia al fármaco que en estudios previos lo cual puede estar relacionado con el hecho de que la mitad de estos pacientes ya estuviesen tomando el fármaco antes de la inclusión y fueron seleccionados como «tolerantes a las estatinas».
Dr. P. Pazos López
Dr. Jose Manuel Vázquez Rodríguez
Servicio de Cardiología. Complejo Hospitalario Universitario Juan Canalejo. A Coruña
Ultima revisión: 30/12/2005
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