| HPS – Simvastatina. Lancet 2002;360:109-13. | |
|---|---|
| Tipo | Ensayo clínico. Diseño factorial 2×2 ya que se estudió tambien el efecto de una terapia con vitaminas antioxidantes (E, C y Betacaroteno). Los resultados de cada tratamiento fueron publicados separadamente. En este resumen se incluyen solamente los resultados obtenidos con Simvastatina. |
| Propósito | La relación entre los niveles de colesterol LDL y el riesgo de enfermedad coronaria es continua y no se ha encontrado un valor umbral por debajo del cual no exista esta asociación. La reducción del riesgo es proporcional a la disminución de la concentración de colesterol LDL, en todo el margen de valores que se ha estudiado, de forma que la reducción del riesgo cardiovascular puede depender en mayor medida del riesgo inicial del paciente que de los niveles iniciales de colesterol LDL. El efecto de la reducción de colesterol LDL sería máximo en las poblaciones de mayor riesgo. El tratamiento con estatinas ha demostrado reducir la mortalidad cardiovascular en algunas poblaciones de alto riesgo, pero no se conoce su efecto en otras poblaciones tambien de alto riesgo: pacientes diabéticos o con arteriopatía periférica pero sin enfermedad coronaria, mujeres, ancianos, pacientes con LDL inferior a las poblaciones occidentales… Tambien es importante conocer si el tratamiento con estatinas a largo plazo tiene algún efecto sobre causas específicas de mortalidad y sobre la incidencia de cáncer en ciertas localizaciones. Este estudio trata de resolver estas cuestiones. |
| Población | Pacientes de 55 a 80 años con colesterol total > 134 mg/dl si se consideraba que presentaban un riesgo elevado de muerte por enfermedad coronaria a los 5 años porque tuvieran entecedentes de: 1) enfermedad coronaria (angina, IAM, ACTP o CABG), 2) enfermedad arterial no coronaria (ACV isquémico, AIT, arteriopatía periférica o claudicación intermitente, endarterectomía carotídea o cirugía o angioplastia arterial de cualquier localización), 3) diabetes mellitus 1 o 2, 4) HTA tratada en varones de mas de 65 años. No se estableció un límite superior de la concentración de colesterol para la inclusión en el estudio pero no se incluyó a los pacientes cuyo médico creía que estaba indicado el tratamiento con estatinas. Se realizó un periodo de «preinclusión» en los pacientes candidatos a participar. Este periodo consistió en 4 semanas de placebo seguido de 4-6 semanas de 40 mg de simvastatina. Sirvió para determinar el perfil lipídico basal, la respuesta al tratamiento y la adherencia al tratamiento. Se examinaron 63603 pacientes, se excluyeron o no aceptaron participar 31458, no pasaron el período de preinclusion o abandonaron 11609 y se incluyeron en el estudio 20536 pacientes. |
| Exclusiones | Pacientes hepatopatía crónica o signos de función hepática anormal (p. ej.: AST > 1,5 veces el valor de referencia), nefropatía grave o signos de deterioro de la función renal (creatinina > 2,2 mg/dl), enfermedad muscular inflamatoria o CK > 3 veces el valor normal, pacientes tratados con ciclosporina, fibratos, o niacina a dosis altas, mujeres fertiles que no utilicen un anticonceptivo eficaz, insuficiencia cardíaca grave, cualquier enfermedad con peligro para la vida distinta de la enfermedad vascular o la diabetes (respiratoria, cancer no cutáneo y melanoma) o cualquier trastorno que limitase el cumplimiento terapeutico, por ejemplo la demencia. |
| Definiciones | Infarto de miocardio: 1) datos de infarto en la autopsia, que se correspondían con el momento del inicio de los síntoma (no los IAM silentes) o 2) 2 o mas de los siguientes criterios: síntomas típicos, ECG diagnóstico o elevación de la concentración de enzimas cardíacos. Muerte coronaria: IAM, otras enfermedades coronarias incluyendo insuficiencia cardíaca de causa coronaria y muerte súbita o inesperada. Ictus: aparición rápida de un déficit neurológico focal o global con una duración superior a 24 horas o que causara la muerte. La causa isquémica o hemorrágica se determinó a partir de técnicas de imagen o de la autopsia. Se incluye la hemorragia subaracnoidea pero no el hematoma subdural o la isquemia cerebral transitoria. Ictus leve se consideró cuando no interfería con su estilo de vida; moderado si no precisaba ayuda para actividades cotidianas, grave cuando era necesaria una atención y cuidado constantes y mortal cuando había causado la muerte en el plazo de 1 mes. Las amputaciones se consideraron como revascularización no coronaria. |
| Tratamiento en estudio | Grupo 1: Simvastatina 40 mg/dia. Grupo 2: Placebo. |
| Objetivo primario | Muerte global, Mortalidad de origen coronario y muerte por otras causas. |
| Objetivo secundario | 1) Causas especificas de mortalidad no coronaria; 2) episodios coronarios mayores (IAM o muerte coronaria) y episodios vasculares mayores (episodios coronarios mayores, ACV y revascularizaciones coronarias y no coronarias) durante los 2 primeros años y posteriores; y 3) ACV de cualquier tipo. Otras comparaciones secundarias: episodios coronarios y episodios vasculares mayores en diferentes subclases de enfermedad previa y otras. |
| Analisis | Por intención de tratar. Seguimiento medio de 5 años en el 99 % de los pacientes. |
| Grupos | 1) SIMVASTATINA | 2) PLACEBO | |||
|---|---|---|---|---|---|
| n | % | n | % | ||
| n | 10269 | 10267 | p | ||
| Sexo Varón | 7727 | 75,2% | 7727 | 75,3% | NS |
| Edad < 65 años | 4903 | 47,7% | 4936 | 48,1% | NS |
| Colesterol < 5 mmol/L (192 mg/dl) | 2030 | 19,8% | 2042 | 19,9% | NS |
| Colesterol > 6 mmol/L (231 mg/dl) | 4297 | 41,8% | 7284 | 70,9% | NS |
| LDL < 3 mmol/L (115 mg/dl) | 3389 | 33,0% | 3404 | 33,2% | NS |
| LDL > 3,5 mmol/L (134 mg/dl) | 4331 | 42,2% | 4349 | 42,4% | NS |
| HDL < 0,9 mmol/L (34,6 mg/dl) | 3617 | 35,2% | 3559 | 34,7% | NS |
| Triglicéridos < 2 mmol/L (177 mg/dl) | 6011 | 58,5% | 6034 | 58,8% | NS |
| Triglicéridos > 4 mmol/L (354 mg/dl) | 813 | 7,9% | 790 | 7,7% | NS |
| Fumador | 1446 | 14,1% | 1467 | 14,3% | NS |
| Exfumador | 6229 | 60,7% | 6220 | 60,6% | NS |
| HTA tratada | 4211 | 41,0% | 4246 | 41,4% | NS |
| Diabetes Mellitus | 2978 | 29,0% | 2985 | 29,1% | NS |
| Tratamiento con AAS | 6482 | 63,1% | 6502 | 63,3% | NS |
| Tratamiento con Betabloqueantes | 2661 | 25,9% | 2618 | 25,5% | NS |
| Tratamiento con IECAs | 1989 | 19,4% | 1990 | 19,4% | NS |
| Estatinas el 1 año de seguimiento | 89,0% | 4,0% | |||
| Estatinas el 5 año de seguimiento | 82,0% | 32,0%[1] | |||
| Colesterol LDL medio (mg/dl) | 88,5 | 126,9 | |||
| Grupos | 1) SIMVASTATINA | 2) PLACEBO | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Resultados | n | % | n | % | p |  (1/(%F-%P) |
 ( – ) |
 |
 (–/) |
| Mortalidad Total | 1328 | 12,9% | 1507 | 14,7% | 0,0003 | 57 | -1,7% | 0,88 | -11,9% |
| Muerte Vascular | 781 | 7,6% | 937 | 9,1% | 0,0001 | 66 | -1,5% | 0,83 | -16,7% |
| Muerte Coronaria | 587 | 5,7% | 707 | 6,9% | < 0,05 | 85 | -1,2% | 0,83 | -17,0% |
| Muerte otras causas vasculares | 194 | 1,9% | 230 | 2,2% | 0,07 | 285 | -0,4% | 0,84 | -15,7% |
| Muerte de causa no vascular | 547 | 5,3% | 570 | 5,6% | 0,4 | 444 | -0,2% | 0,96 | -4,1% |
| Muerte por Neoplasia | 359 | 3,5% | 345 | 3,4% | NS | 737 | 0,1% | 1,04 | 4,0% |
| Muerte de causa respiratoria | 90 | 0,9% | 114 | 1,1% | NS | 427 | -0,2% | 0,79 | -21,1% |
| Muerte de otra causa médica | 82 | 0,8% | 90 | 0,9% | NS | 1281 | -0,1% | 0,91 | -8,9% |
| Muerte de causa no médica | 16 | 0,2% | 21 | 0,2% | NS | 2052 | 0,0% | 0,76 | -23,8% |
| Episodios coronarios mayores | 898 | 8,7% | 1212 | 11,8% | < 0,0001 | 33 | -3,1% | 0,74 | -25,9% |
| IAM no mortal | 357 | 3,5% | 574 | 5,6% | < 0,0001 | 47 | -2,1% | 0,62 | -37,8% |
| Muerte coronaria | 587 | 5,7% | 707 | 6,9% | NS | 85 | -1,2% | 0,83 | -17,0% |
| Hospitalizacion por angina | 884 | 8,6% | 1027 | 10,0% | 0,0003 | 72 | -1,4% | 0,86 | -13,9% |
| Cualquier Ictus | 444 | 4,3% | 585 | 5,7% | < 0,0001 | 73 | -1,4% | 0,76 | -24,1% |
| Ictus no mortal | 366 | 3,6% | 499 | 4,9% | < 0,05 | 77 | -1,3% | 0,73 | -26,7% |
| Ictus isquémico | 290 | 2,8% | 409 | 4,0% | < 0,0001 | 86 | -1,2% | 0,71 | -29,1% |
| Ictus hemorrágico | 51 | 0,5% | 53 | 0,5% | 0,8 | 5108 | 0,0% | 0,96 | -3,8% |
| Ictus no clasificado | 103 | 1,0% | 134 | 1,3% | 0,04 | 331 | -0,3% | 0,77 | -23,1% |
| Isquemia cerebral transitoria | 204 | 2,0% | 250 | 2,4% | 0,02 | 223 | -0,4% | 0,82 | -18,4% |
| Cualquier revascularización | 939 | 9,1% | 1205 | 11,7% | < 0,0001 | 39 | -2,6% | 0,78 | -22,1% |
| Revascularización coronaria | 513 | 5,0% | 725 | 7,1% | < 0,0001 | 48 | -2,1% | 0,71 | -29,3% |
| By-pass coronario | 324 | 3,2% | 452 | 4,4% | < 0,0001 | 80 | -1,2% | 0,72 | -28,3% |
| Angioplastia coronaria | 210 | 2,0% | 305 | 3,0% | < 0,0001 | 108 | -0,9% | 0,69 | -31,2% |
| Revascularización no coronaria | 450 | 4,4% | 532 | 5,2% | 0,006 | 125 | -0,8% | 0,85 | -15,4% |
| Revascularización de carótida | 42 | 0,4% | 82 | 0,8% | 0,0003 | 257 | -0,4% | 0,51 | -48,8% |
| Algún episodio vascular mayor | 2033 | 19,8% | 2585 | 25,2% | < 0,0001 | 19 | -5,4% | 0,79 | -21,4% |
| Episodios vasculares mayores por SUBGRUPOS (Pacientes en riesgo en grupo 1/grupo 2) | |||||||||
| Año de seguimiento | |||||||||
| 1 (10269/10267) | 481 | 4,7% | 527 | 5,1% | 0,1 | 223 | -0,4% | 0,91 | -8,7% |
| 2 (9745/9683) | 377 | 3,9% | 538 | 5,6% | <0,0001 | 59 | -1,7% | 0,70 | -30,4% |
| 3 (9288/9055) | 359 | 3,9% | 509 | 5,6% | <0,0001 | 57 | -1,8% | 0,69 | -31,2% |
| 4 (8818/8463) | 331 | 3,8% | 436 | 5,2% | <0,0001 | 72 | -1,4% | 0,73 | -27,1% |
| 5 (8358/7897) | 485 | 5,8% | 575 | 7,3% | 0,0002 | 68 | -1,5% | 0,80 | -20,3% |
| Otras características | |||||||||
| Enf. coronaria previa (6694/6692) | 1459 | 21,8% | 1841 | 27,5% | <0,0001 | 17 | -5,7% | 0,79 | -20,8% |
| No enf coronaria previa (3575/3575) | 574 | 16,1% | 744 | 20,8% | <0,0001 | 21 | -4,8% | 0,77 | -22,8% |
| ACV previo (1645/1635) | 406 | 24,7% | 488 | 29,8% | 0,001 | 19 | -5,2% | 0,83 | -17,3% |
| Arteriopatía previa (3384/3364) | 895 | 26,4% | 1101 | 32,7% | <0,0001 | 16 | -6,3% | 0,81 | -19,2% |
| Diabetes Mellitus previa (2978/2985) | 601 | 20,2% | 748 | 25,1% | <0,0001 | 21 | -4,9% | 0,81 | -19,5% |
| Mujeres (2542/2540) | 367 | 14,4% | 450 | 17,7% | 30 | -3,3% | 0,81 | -18,5% | |
| Varones (7727/7727) | 1666 | 21,6% | 2135 | 27,6% | 16 | -6,1% | 0,78 | -22,0% | |
| < 65 años (4903/4936) | 831 | 16,9% | 1091 | 22,1% | 19 | -5,2% | 0,77 | -23,3% | |
| 65-<70 años (2447/2444) | 512 | 20,9% | 665 | 27,2% | 16 | -6,3% | 0,77 | -23,1% | |
| > 69 años (2919/2887) | 690 | 23,6% | 829 | 28,7% | 20 | -5,1% | 0,82 | -17,7% | |
| 75-80 años (616/647) | 142 | 23,1% | 209 | 32,3% | 0,0002 | 11 | -9,3% | 0,71 | -28,6% |
| Colesterol Total | |||||||||
| < 192 mg/dl (2030/2042) | 360 | 17,7% | 472 | 23,1% | < 0,0001 | 19 | -5,4% | 0,77 | -23,3% |
| 192-231 mg/dl (3942/3941) | 744 | 18,9% | 964 | 24,5% | 18 | -5,6% | 0,77 | -22,8% | |
| > 231 mg/dl (4297/4284) | 929 | 21,6% | 1149 | 26,8% | 19 | -5,2% | 0,81 | -19,4% | |
| Colesterol LDL | |||||||||
| < 115 mg/dl (3389/3404) | 598 | 17,6% | 756 | 22,2% | < 0,0001 | 22 | -4,6% | 0,79 | -20,5% |
| 115-135 mg/dl (2549/2514) | 484 | 19,0% | 646 | 25,7% | 15 | -6,7% | 0,74 | -26,1% | |
| > 135 mg/dl (4331/4349) | 951 | 22,0% | 1183 | 27,2% | 19 | -5,2% | 0,81 | -19,3% | |
| Colesterol HDL | |||||||||
| < 34,6 mg/dl (3617/3559) | 818 | 22,6% | 1064 | 29,9% | 14 | -7,3% | 0,76 | -24,4% | |
| > 42,3 mg/dl (3857/3837) | 655 | 17,0% | 801 | 20,9% | 26 | -3,9% | 0,81 | -18,7% | |
| Triglicéridos | |||||||||
| < 177 mg/dl (6011/6034) | 1101 | 18,3% | 1432 | 23,7% | 18 | -5,4% | 0,77 | -22,8% | |
| > 354 mg/dl (813/790) | 189 | 23,2% | 214 | 27,1% | 26 | -3,8% | 0,86 | -14,2% | |
| Creatinina | |||||||||
| Normal (9623/9584) | 1851 | 19,3% | 2317 | 24,2% | 21 | -4,9% | 0,80 | -20,1% | |
| > 1,2-1,5 y < 2,2 mg/dl (646/683) | 182 | 28,2% | 268 | 39,2% | 9 | -11,1% | 0,72 | -28,2% | |
| Tabaco | |||||||||
| No (2594/2580) | 406 | 15,7% | 531 | 20,6% | 20 | -4,9% | 0,76 | -24,0% | |
| Si (1446/1467) | 329 | 22,8% | 416 | 28,4% | 18 | -5,6% | 0,80 | -19,8% | |
| HTA tratada | |||||||||
| Si (4211/4246) | 942 | 22,4% | 1195 | 28,1% | 17 | -5,8% | 0,79 | -20,5% | |
| No (6058/6021) | 1091 | 18,0% | 1390 | 23,1% | 20 | -5,1% | 0,78 | -22,0% | |
| Tratados con AAS | |||||||||
| Si (4211/4246) | 942 | 22,4% | 1195 | 28,1% | 17 | -5,8% | 0,79 | -20,5% | |
| No (3787/3765) | 663 | 17,5% | 801 | 21,3% | 27 | -3,8% | 0,82 | -17,7% | |
| Tratados con betabloqueantes | |||||||||
| Si (2661/2618) | 519 | 19,5% | 705 | 26,9% | 13 | -7,4% | 0,72 | -27,6% | |
| No (7608/7649) | 1514 | 19,9% | 1880 | 24,6% | 21 | -4,7% | 0,81 | -19,0% | |
| Tratados con IECA | |||||||||
| Si (1989/1990) | 495 | 24,9% | 568 | 28,5% | 27 | -3,7% | 0,87 | -12,8% | |
| No (8280/8277) | 1538 | 18,6% | 2017 | 24,4% | 17 | -5,8% | 0,76 | -23,8% | |
| Asignación a Vitaminas | |||||||||
| Si (5135/5134) | 1014 | 19,7% | 1292 | 25,2% | 18 | -5,4% | 0,78 | -21,5% | |
| No (5134/5133) | 1019 | 19,8% | 1293 | 25,2% | 19 | -5,3% | 0,79 | -21,2% | |
| Efectos secundarios | |||||||||
| Cancer no cutáneo excepto melanoma | 814 | 7,9% | 803 | 7,8% | NS | ||||
| Muertes por cáncer | 359 | 3,5% | 345 | 3,4% | NS | ||||
| ALT elevada 2-4 x LSN | 139 | 1,4% | 131 | 1,3% | NS | ||||
| ALT elevada 4 x LSN | 43 | 0,4% | 32 | 0,3% | NS | ||||
| Suspensión de tratamiento por ALT | 48 | 0,5% | 35 | 0,3% | NS | ||||
| Síntomas musculares + CK 10 x LSN | 10 | 0,1% | 4 | 0,0% | NS | ||||
| Elevación persistente > 4 x LSN | 7 | 0,1% | 1 | 0,0% | NS | ||||
| Rabdomiolisis | 5 | 0,0% | 3 | 0,0% | NS | ||||
| Demencia | 31 | 0,3% | 31 | 0,3% | NS | ||||
| Intento de suicidio | 14 | 0,1% | 11 | 0,1% | NS | ||||
| Hospitalizados por enf. Respiratoria | 633 | 6,2% | 650 | 6,3% | NS | ||||
| Fracturas no por accidente de tráfico | 241 | 2,3% | 230 | 2,2% | NS | ||||
| Fracturas osteoporóticas | 109 | 1,1% | 91 | 0,9% | NS | ||||
Discusión
En este estudio se muestra que la reducción del colesterol LDL con una estatina, disminuye la incidencia de eventos vasculares mayores en una amplia gama de pacientes. El beneficio se observa en pacientes con enfermedad coronaria y tambien en pacientes sin enfermedad coronaria pero con ACV, enfermedad arterial periférica o diabetes. Este beneficio es independiente de la concentración inicial de lípidos plasmáticos. El beneficio se observa en ancianos, mujeres y en pacientes tratados con fármacos antihipertensivos o cardioprotectores. Se observó una reducción de la incidencia de ictus isquémico y AIT pero no un aumento de los ACV hemorrágico como se había sospechado previamente. Además de una disminución en la necesidad de revascularización coronaria, tambien disminuye la de endarterectomía y revascularización periférica.
En cuanto a la seguridad, no se observó una mayor incidencia de cáncer en los pacientes tratados con simvastatina aunque se realizará una seguimiento mas prolongado en estos pacientes. Tampoco se ha observado un aumento de la incidencia de miopatía o trastornos de la función hepática.
Se ha confirmado que no existe un umbral a los 125 mg/dl por debajo del cual la reducción de colesterol no disminuiría el riesgo. El descenso del colesterol en pacientes con concentraciones inicialmente bajas (menores de 100 mg/dl) consigue un beneficio similar al observado en pacientes con concentraciones incialmente altas. De existir un umbral este debe estar debajo de 77 mg/dl de colesterol LDL o de 135 mg/dl de colesterol total. Si a esto añadimos el efecto beneficioso sobre la enfermedad vascular periférica y cerebral, el tipo de pacientes que deben ser tratados posiblemente debe ser mayor. Tambien es probable que el efecto real del tratamiento con 40 mg de simvastatina puede ser mayor teniendo en cuenta que una sexta parte de los pacientes del grupo de simvastatina no tomaron el tratamiento y una sexta parte del grupo asignado a placebo estuvieron tratados con estatinas.
NOTA: en el artículo original los valores analíticos se expresaron en unidades del sistema internacional (mmol/L), se han traducido al sistema tradicional (mg/dl) utilizando la calculadora CALCUMED a la que puede accederse en la página web www.fisterra.com
Dr. Jose Manuel Vázquez Rodríguez
Ultima revisión: 08/10/2002
[PubMed]